和免疫治疗剂联合使用的苝醌制造技术

本发明专利技术涉及一种含有至少一种苝醌化合物的组合物及其方法，其中活化的苝醌能调节免疫反应。本发明专利技术的组合物和方法还可和其它免疫疗法联合使用。例如，本发明专利技术可以和抗体、抗原、细胞因子，和／或采用免疫佐剂的免疫疗法一起使用。在本发明专利技术的实施方式中，该组合物和方法能调节免疫疗法自身的功能和活性。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗疾病的组合物和方法，通过给予既具有光敏剂特性又具有声敏剂特性的化合物来加强用于治疗这类疾病的免疫疗法。这种组合物和方法尤其适用于治疗人类和动物的癌症，以及调节免疫治疗剂的功能。
技术介绍
免疫治疗根据诱导和活化免疫系统的原理，来识别和去除不需要的细胞，例如肿瘤细胞。任何免疫治疗中的关键因素是诱导或触发宿主免疫系统首先识别出不需要的靶分子，然后诱导系统开始针对该分子有所反应。在健康宿主中，免疫系统识别出分子的表面特征不是宿主的正常组分(也就是说对宿主是外来的)。一旦发生识别功能，宿主就会针对特定外来分子有所反应。免疫系统的识别和反应涉及到一系列复杂的生物反应。在很多免疫紊乱疾病中，识别阶段的至少一个步骤，或反应阶段的至少一个步骤受到破坏。实际上，破坏这些复杂路径中的任何一步都会导致免疫反应的减弱或失去免疫反应。免疫系统无法破坏肿瘤的生长，是因为存在引起免疫耐受和/或免疫抑制的肿瘤相关抗原(TAA)。例如，在一些癌症中，癌症本身会使宿主误认为外来的癌细胞是自身的正常组分，从而破坏了免疫系统的识别阶段。对癌症的免疫疗法涉及到修正宿主-癌症间的关系，使得免疫系统能被诱导或能放大对TAAs的反应。如果成功的话，免疫系统的诱导或放大可导致肿瘤的退化，肿瘤排异，以及潜在地进行肿瘤治愈。正向或反向调节免疫反应以及控制潜在的自身反应免疫活性细胞，对正常免疫功能的发挥和存在是至关重要的。调节机制包括克隆的无反应性诱导(通过不适当的抗原呈递细胞)、外周的克隆清除/凋亡，细胞因子(如，转移生长因子-β(TGF-β)或IL-10)诱导的非反应性，“veto”细胞，自反应细胞溶解型T细胞，和非特异性和抗原特异性T抑制细胞。至少理论上，每种调节系统都提供了一种介入治疗的机理基础。理想的癌症治疗模式不仅能使肿瘤退化和根除，而且还能诱导系统的抗肿瘤免疫性，这对于控制转移性肿瘤和长期的肿瘤抑制是很关键的。在这一方面，光动力治疗(PDT)和声动力治疗(SDT)为癌症治疗提供了一种有前景的新方法。这些治疗方法涉及系统地或局部地给予一种敏感剂，接着用特定波长的光(PDT)激活，或者用特定频率的声(SDT)激活。光敏剂活化导致产生了活性氧和自由基，从而引发了一系列的生化反应，导致对细胞的直接破坏，破坏肿瘤脉管系统，以及免疫炎症反应的发生。免疫炎症反应的诱导以及肿瘤特异性免疫的产生，被认为在实现长期的肿瘤控制方面发挥了决定性作用[1，2]。这个观点已经得到了临床前和临床研究的证实。例如，和野生型小鼠相比，PDT的治疗效果在免疫损害的小鼠(裸鼠和SCID)上被大大削弱，往免疫损害的小鼠身上植入T细胞或骨髓细胞可有效地使经PDT治疗的肿瘤的复发推迟[2，3]。此外，Abdel-Hady等(2001)近期已经证实在外阴上皮内有瘤形成的病人中，对基于ALA的PDT临床反应可以和渗透免疫细胞的数目以及HLA类型I表达相关联[4]。炎症反应被认为是代表了一个关键的初始发展过程，它使导致对PDT处理过的肿瘤抗原进行识别和确保产生长期的肿瘤免疫反应的事件和谐起来[5-9]。PDT诱导的光氧化损伤导致了过多的前-炎症调节子从癌细胞膜、血管内皮和肿瘤基质中释放出来，接着，嗜中性粒细胞和其它骨髓效应物细胞侵入了肿瘤的位置。PDT处理之后，从肿瘤中产生了许多细胞因子。激活的免疫细胞和释放的细胞因子一起在靶向部位损伤处激发并放大过敏性炎症反应。PDT释放的肿瘤细胞碎片、细胞因子以及能够吞噬并呈递肿瘤抗原给T淋巴细胞的渗透免疫细胞，可能产生一个独特的环境来促进细胞介导的免疫反应并诱导长期的免疫反应。已发现嗜中性粒细胞，巨噬细胞和CTLs活性有助于PDT的治疗结果[3，6，10-12]。在PDT治疗之后的5分钟，嗜中性粒细胞和巨噬细胞在肿瘤区域聚集。这些细胞通过它们直接的细胞溶解活性杀死肿瘤细胞，或者在淋巴细胞的协助下间接参与到癌症特异的免疫反应中[2，5]。发现将带有小鼠的肿瘤中的嗜中性粒细胞清除，并且阻断参与组织中白细胞补充的细胞粘连分子会降低PDT介导的抗肿瘤效应[8，13]。同样，用硅处理使巨噬细胞失活也会降低PDT治疗肿瘤的效果[14]。在免疫活性和免疫缺陷小鼠之间使用骨髓移植技术和脾细胞/T细胞移植，并且特异性清除CD4+和CD8+细胞，结果表明对于PDT介导的肿瘤治疗，淋巴细胞活性是必须的[12，Korbelik，1996 &num；15，14]。此外还发现，PDT会产生肿瘤特异性的T淋巴细胞，它可以从远距离的淋巴组织，如淋巴结或脾中获得，甚至是在光处理长时间后得到[2，3]。在过去的20年里，人们已经认识到在生物系统中天然的苝醌型颜料(PQPs)，例如竹红菌素(Hypocrellins)的光敏性和治疗特性。参见Diwu，et al.，J.Photochem.Photobiol.AChem.，64273(1992)；Zhang et al.，(1989)；and Wan，et al.，″Hypocrellin A，a new drug for photochemotherapy，″Kexue Tongbao(English edition)261040(1981)。它们的化学特性参见[Weiss，et al.，Prog.Chem.Org.Nat.Prod.，521(1987)and Diwu，et al.，Photochem & Photobiol.，52609-616(1990)]。PQP′s的光物理和光化学特性参见Diwu，et al.，Pharmac.Ther.，631(1994)。竹红菌素属于苝醌型颜料总类颜料，包括竹红菌甲素(HA)和竹红菌乙素(HB)。人们对PQPs感兴趣的原因在于它们能以非-活性(或无毒)状态使用，然后被激活。人们对PQPs，尤其是竹红菌素衍生物感兴趣还在于它们可以被不同形态的因素激活，例如光，声，及其组合。超声具有穿透中间组织，到达需要治疗部位的合适的组织衰减系数，同时能够将能量集中于合适小的体积内，因此敏化剂的声动力活化非常有用。在发达国家中，诊断超声作为非侵入性的方法已被接受并得到广泛应用，甚至在胚胎成像上的应用也被认为是安全可靠的。诊断超声的频率在100kHz-12MHz之间，并且50kHz的声音提供的能量足以通过微区域成洞而使细胞遭到破坏。曝露于超声的生物学效应是物理和化学效应的结果。超声治疗最明显的生物学效应来自于超声经过介质时的加热效应。这种加热已用于物理治疗来治愈受伤的组织(Lehmann et al.，1967；Patrick，1966)，并且作为一种肿瘤治疗的可能方法被研究。这是由于许多肿瘤组织对温度高于42℃的过高热都有敏感性(Doss and McCabe，1976；Marmor et al.，1979；Sculier and Klastersky，1981；Bleehen，1982；Hynynen and Lulu，1990)。和单独使用的放射治疗相比，已有人将超声和放射治疗联合使用来提高体内的治疗反应(Clarke et al.，1970；Repacholi et al.，1971；Mitsumori et al.，1996)。使用超声治疗的主本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，包括给予一种含有氨基取代的竹红菌素的组合物，所述的竹红菌素为一种声敏剂和／或光敏剂，激活该竹红菌素，并使激活的竹红菌素调节免疫治疗剂的效果。

【技术特征摘要】
US 2001-1-30 60/264,6771.一种治疗方法，包括给予一种含有氨基取代的竹红菌素的组合物，所述的竹红菌素为一种声敏剂和/或光敏剂，激活该竹红菌素，并使激活的竹红菌素调节免疫治疗剂的效果。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法进一步包括使用预定频率的声音来激活竹红菌素。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法进一步包括使用预定波长的光线来激活竹红菌素。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的免疫治疗剂选自抗体，抗原，细胞因子或者免疫佐剂。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的竹红菌素在处于非激活状态的高浓度下是无毒的，而在激活状态的低浓度下是有毒性的。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的竹红菌素衍生物选自丁胺化的竹红菌乙素；2-(N，N-二甲基氨基)-丙胺-竹红菌乙素；乙醇胺化的竹红菌乙素；和1，12-双[...

【专利技术属性】
技术研发人员：比亚特丽斯勒弗格勒，
申请(专利权)人：阿尔塔切姆法尔马有限公司，比亚特丽斯勒弗格勒，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]