治疗或预防角结膜上皮细胞损伤的药物制造技术

本发明专利技术提供了以前列腺素Ｅ类如米索前列醇为有效成分的用于治疗或预防角结膜上皮损伤细胞的眼药；以前列腺素Ｅ类和抗炎药物为有效成分的用于治疗或者预防角结膜上皮细胞损伤的眼药。对物理性、化学性、机械性损伤造成的角膜或结膜损伤以及内源性角膜或结膜上皮细胞损伤具有高度治疗和／或预防效果。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及眼科用治疗或预防角结膜上皮细胞损伤药物。具体而言，是针对由药物特别是抗炎药物等导致的角结膜上皮细胞损伤以及前列腺素类减少等造成的角结膜上皮细胞损伤具有治疗和/或预防效果的眼药。
技术介绍
透明的覆盖在眼球最前面的晶状体前房上的角膜是由上皮细胞、前弹力膜、基质层、角膜后弹力层以及内皮细胞层构成的井然排列的分层构造组织。角结膜上皮细胞损伤既包括伴随内源性疾病，如角膜疱疹、细菌性角膜溃疡、神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜症、斯耶格伦氏综合症、干眼症等产生的角结膜上皮细胞损伤，还包括术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等外源性疾病或物理性、化学性损伤等原因造成的损伤，由所述病因最严重的可发展成上皮无法再生的顽固性角膜损伤，导致视力损伤和/或失明。由于某些原因，在形成角膜基质规则、井然排列的、格子样结构过程中，角膜上皮细胞受到某种原因的损伤的情况下，推测发挥角膜细胞功能的物质对角膜损伤的治愈具有重要作用。角膜溃疡等角膜炎是白内障手术、视网膜手术和玻璃体切除术、角膜癌的放射线治疗等治疗的并发症。为了治疗或预防该角膜炎常使用倍他米松等类固醇以及双氯芬酸钠等非类固醇抗炎药物。这些药物在治疗上针对炎症症状非常有效。可是已知使用，尤其是长期使用这类药物会诱发角结膜上皮细胞损伤、角结膜溃疡，玻璃体液化以至于失明(JulianneC.Lin等，ARCH OPHTHALMOL.118 AUG 2000 1129-1132)。恢复视力要求角膜上皮迅速的正常再生覆盖。治愈角结膜上皮细胞损伤的机制包括第1到第3阶段。其中第1阶段包括上皮细胞的黏附、伸展、迁移；第2阶段包括上皮细胞的增殖；第3阶段包括上皮细胞的分化。直到经过第3阶段才能恢复到具有井然排列层状结构的上皮。亟待开发恢复上述过程的，具有透明质酸、纤维结合蛋白的眼药所不具备的效果的药物。一方面，在哺乳类的组织或者器官中含有的前列腺素类(下面称为“PG”)，包含一组具有广泛生理活性的有机羧酸，并具有作为一般结构特征的前列腺酸骨架。已知PGE1、PGE2和PGE3具有扩张血管、降低血压、减少胃酸分泌、令肠蠕动亢进、收缩子宫、利尿、扩张支气管以及抗溃疡作用。PG在眼科领域中应用的报道有PGF2α同系物具有降低眼压作用(Alm，ThePotential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy，CurrentOpinion in Ophthamology，Volume 4，No.11，44-50；1993)。在Pedro Cortina等(Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 235；180-185；1997)中公开了下述结果，通常在厌氧、还原状态下体外培养晶状体上皮细胞的过程中，25、50以及100μM的双氯芬酸钠可抑制上皮细胞的增殖，由此抑制白内障手术副作用的后发性白内障。而添加1、10、50以及100μM的PGE2时，引起上皮细胞增殖，这个现象暗示后发白内障等细胞增殖疾病和PGE2有关。可是未见关于恢复角膜上皮细胞损伤的报道。山本在日本眼科学协会杂志(103(3)P-164；1999)中公开了对家兔眼角膜片研究结果如下。单独使用前列腺素合成抑制剂双氯芬酸钠和吲哚美辛不影响角膜上皮的伸展，但如果同时添加表皮生长因子(EGF)，EGF使上皮伸展促进作用受到抑制。通过上皮细胞培养发现双氯芬酸钠等对上皮增殖以及EGF的增殖促进作用没有影响，不过与对照组相比，添加了EGF的含上皮细胞的溶液中PGE2、PGE2α的浓度有所上升。同一研究小组的月山等人在第66届中部眼科学协会讲演文集(E-W-2；2000)中发表了下述结果。单层培养角膜上皮细胞，制造一定面积缺损，添加EGF会使缺损部分减小。单独添加前列腺素合成阻断剂对缺损面积没有影响，可是当它和EGF同时添加时，能够显著抑制上皮创伤治愈促进作用。在添加EGF的培养液中PGE2、PGE2α的浓度显著上升，不过尚未见到外部添加PG会产生怎样结果的报道。同样月山等人在日本眼科学协会杂志(105 P35；2001)中公开了如下结果在单层培养的角膜上皮细胞中制造缺损，添加EGF能够促进创伤治愈。添加双氯芬酸钠能够抑制上皮创伤治愈、并且补充添加PGF2α衍生物(Latanoprost)可观察到上皮创伤治愈的显著恢复，当单独加入Latanoprost时没有效果。此外无论单独加入PGE2衍生物16，16-二甲基前列腺素E2(16，16-二甲基PGE2)，还是和EGF、双氯芬酸钠同时加入，都未观察到对角膜上皮创伤的治愈效果。某种角度上看，该结果没有暗示PGE2衍生物对角结膜上皮细胞损伤有任何疗效。抗炎药物的典型副作用是当经口给药时引起胃粘膜损伤。PG类具有粘膜保护作用，Scand J Rheumatol 21(2)85-91(1992)中报道双氯芬酸钠和PG衍生物米索前列醇(下称(MS))的合剂能够抑制胃溃疡的发生，同时维持其抗炎活性。同样地，在WO 92/21350中记述了合用非类固醇抗炎药物和前列腺素E类的米索前列醇、前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、15R-甲基前列腺素E2(15R-甲基PGE2)、16，16-二甲基前列腺素E1(16，16-二甲基PGE1)、16，16-二甲基前列腺素E2(16，16-二甲基PGE2)能减轻副作用，可用于关节风湿病、骨质疏松症的治疗。为了减轻对胃粘膜的损伤，非类固醇类抗炎药物中的环氧化酶(下称“COX”)选择性的药物，美洛昔康这样的COX-2选择性药物，在开发的市场上受到了一定的好评。不过，不能完全没有对胃粘膜的损伤。这是因为选择性是相对的，会在某种程度上残留COX-2活性。在眼科领域进行眼睛的白内障手术的时候，据报道使用美洛昔康这样的选择性COX-2抗炎药物代替非选择性COX抑制剂的抗炎药物能够减轻角膜细胞的损伤(WO99/59634)。可是，这类药物的COX的选择性是相对的，不能完全抑制COX-2的活性，需要采用其它手段治疗或预防角结膜上皮细胞损伤。
技术实现思路
鉴于上述情况，本专利技术的目的是提供治疗或预防角结膜上皮细胞损伤、尤其是PGE类减少导致的角结膜上皮细胞损伤或药物造成的角结膜上皮细胞损伤的药物。本专利技术涉及以前列腺素类为有效成分的治疗或预防因为各种原因导致的角结膜上皮细胞损伤的眼药。即本专利技术提供如下所示的治疗或预防角结膜上皮损伤的眼药。1、以前列腺素E为有效成分的治疗或预防角结膜上皮细胞损伤的眼药。2、上述1记载的眼药中的前列腺素E类选自米索前列醇、前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、15R-甲基前列腺素E2(15R-甲基PGE2)、16，16-二甲基前列腺素E1(16，16-二甲基PGE1)、16，16-二甲基前列腺素E2(16，16-二甲基PGE2)、オキシプロスト一ル以及它们的低级烷基酯。3、上述1或2记载的眼药，其中所述的角结膜上皮细胞损伤是由前列腺素E类减少引起的。4、上述1或2记载的眼药，其中所述的角结膜上皮细胞损伤是由药物引起的。5、上述4中记载的眼药，其中引起角结膜上皮细胞损伤的药物是抗炎药物。6、上述5中记载的眼药，其中引起角结膜上皮细胞损伤的抗炎药物是环氧化酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
以前列腺素Ｅ为有效成分的治疗或预防角结膜上皮细胞损伤的眼药。

【技术特征摘要】
JP 2002-7-2 193603/20021.以前列腺素E为有效成分的治疗或预防角结膜上皮细胞损伤的眼药。2.如权利要求1所述的眼药中的前列腺素E类选自米索前列醇、前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、15R-甲基前列腺素E2(15R-甲基PGE2)、16，16-二甲基前列腺素E1(16，16-二甲基PGE1)、16，16-二甲基前列腺素E2(16，16-二甲基PGE2)、オキシブロスト一ル以及它们的低级烷基酯。3.如权利要求1或2所述的眼药，其中所述的角结膜上皮细胞损伤是由前列腺素E类减少引起的。4.如权利要求1或2所述的眼药，其中所述的角结膜上皮细胞损伤是由药物引起的。5.如权利要求4所述的眼药，其中引起角结膜上皮细胞损伤的药物是抗炎药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：秋叶清，保科太，阿形光治，
申请(专利权)人：若素制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]