橙皮苷或其衍生物之一在制备刺激骨形成的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备用于在人或动物中刺激骨形成和／或抑制骨钙吸收的组合物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有关保持或重建人或动物的骨代谢平衡的领域，特别涉及通过营养性摄入或治疗性施用可刺激骨形成和/或抑制骨吸收的组合物来预防或治疗与骨代谢失衡有关的疾病的领域。 现有技术 骨不是静态的组织。由于在一个复杂的过程中骨组织被破坏并重新合成，因此骨经历着不断的重建，所述的复杂过程主要涉及两种类型的细胞，分别为产生新的骨组织的成骨细胞和破坏骨的破骨细胞。 这些细胞的活性由大量细胞因子和生长因子调节，所述的细胞因子和生长因子中的大部分已经被鉴定和克隆，如Mundy在一般性综述(Mundy，G.R.，1996，Clin.Orthop.，第324卷24-28；Mundy，G.R.，1993，J.BoneMiner Res，第8卷S 505-S 510)中所述。 成骨细胞、即引起骨形成的细胞不同于前体细胞，其表达并分泌多种酶和多种骨基质结构蛋白，包括I型胶原蛋白、骨钙蛋白、骨桥蛋白和碱性磷酸酶(Stein G等，1990，Curr.Opin Cell Biol.第2卷1018-1027；HarrisS等，1994，J.Bone Miner Res第9卷855-863)。 成骨细胞还合成多种生长调节肽，包括BMP(“骨形态发生蛋白”)肽，该肽贮存于骨基质中并可能引起正常的骨形成。 与碱性磷酸酶、骨钙蛋白和骨桥蛋白一样，当成骨细胞在培养基中增殖和分化时，BMP肽可由这些成骨细胞表达。 破骨细胞是在通常称为骨吸收的过程中引起骨丢失的多核细胞。 在健康的成年的人或动物中，成骨细胞和破骨细胞的联合作用使得随时间的流逝而保持骨量成为可能，同时还可确保通过骨的吸收和重新合成来重建骨组织。 在健康成年个体中，破骨细胞和成骨细胞的形成速度使得骨形成和骨吸收之间达到平衡。然而，在骨质疏松个体中，骨重建过程发生失衡，结果导致骨丢失的进行速度高于骨形成的速度。虽然随着衰老在大多数个体中均在一定程度上存在这种失衡，但是在骨质疏松个体中，这种失衡要严重得多，并且发生在更年轻时。 因此，在人类和其它哺乳动物中，多种病症与骨吸收和骨形成的代谢异常有关，该代谢异常导致代谢或骨重建失衡。 特别地，观察到取决于个体的骨量峰值有很大差异，该差异的原因在于从非常年轻时起骨生长过程中有较大的变化。因此，在到达成年期后所达到的最大骨量被称为峰值骨量，其在个体间的差异非常大。当个体衰老时，骨量峰值低的个体和由于衰老而发生骨丢失的个体处于不利的情形。因此，无论任何个体，推荐对骨丢失进行早期预防性治疗，以便尽可能地减少随着衰老而以非病理方式产生的骨重建失衡，特别是降低过早骨折的危险。 在与骨代谢失衡有关的病理学病症中，可特别提及的病症或疾病有例如骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤和牙周疾病。 一些骨代谢病症或疾病可由长期不运动、例如长期住院引起或者甚至在失重一段时期后发生。 在与骨吸收异常有关的病症中，最常见的是骨质疏松症，据观察其最常出现在绝经期开始后的女性中。骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织显微结构变差为特征的全身性骨病，伴有骨的脆性及骨折危险性增加。 还有其它因素可能增加骨丢失而导致骨质疏松症，例如吸烟、酗酒、久坐的生活方式、钙摄入量低、不均衡的饮食或维生素D缺乏。 由于与其它与骨丢失有关的病症一样，骨质疏松症是一种慢性病，因此必须对其预防和治疗进行长期计划。 目前被接受的是必须优选早期治疗，因为股骨头的两个关键期是 -生长期，在此期间获得最大骨量(峰值骨量)； -衰老期，其决定骨量丢失的速度。 因此，预防骨质疏松症必须不再局限于老年个体。 此外，在人和动物中，有多种以需要增加骨形成为特征的情形。例如，在骨折情形下，必须刺激骨生长以便加速骨的完全修复。这种需要还存在于牙周疾病、转移性骨病、溶骨性疾病和需要修复结缔组织的情形中，例如为软骨缺损或创伤的愈合或再生而需要修复结缔组织的情形。在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进的情形中以及在与糖尿病有关的骨质疏松症和与糖皮质激素有关的骨质疏松症中，也需要刺激骨生长。 现今有多种化合物能够刺激骨形成或抑制骨吸收，其中可提及的是多膦酸盐化合物家族(欧洲专利No EP 210 728)、硫代酰胺噁唑烷酮类(公开号为No2002/0010341的美国专利申请)、氨基双膦酸盐化合物(公开号为No2001/0046977的美国专利申请)或异黄酮类化合物(公开号为No2002/0035074的美国专利申请)。还已经提出使用番茄(Lycopersicon)属植物提取物(公开号为No2002/0009510的美国专利申请)。 尽管现今已经存在大量用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的活性化合物，但是一直对新的活性化合物有需求，特别是由于现有治疗收效甚微。 此外，鉴于骨代谢失衡所引起的一些疾病的慢性特点，因此需要可能长期用于人和动物和可以以食品添加剂的形式、例如以营养组合物的形式使用的新的活性化合物。 专利技术概述 申请人:以令人惊奇的方式证明类黄酮家族的一种化合物、即橙皮苷能够通过刺激骨形成和抑制骨吸收作用于骨代谢。 因此，根据本专利技术，提供了人用或兽用的营养组合物和药物组合物，所述的组合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作为活性成分。 本专利技术还涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备组合物中的用途，所述的组合物用于在人和动物、特别是犬、猫或马中刺激骨形成和/或抑制骨吸收。 根据第一个特征，上述用途的特征在于所述组合物是适于口服施用的营养组合物。 根据第二个特征，上述用途的特征在于所述组合物是用于口服、胃肠外或静脉内施用的药物组合物。 附图说明 图1说明了在不同动物组之间、即在正常动物(TSH)、卵巢切除动物(TOVX)、用橙皮苷处理的正常动物(HpSH)和用橙皮苷处理的卵巢切除动物(HpOVX)之间保持相同的机体组成(脂肪质量与体重相比的百分数)。脂肪质量百分数沿纵坐标表示。 图2说明了与接受标准食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠相比接受橙皮苷食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠的干骺端股骨密度增加。骨密度沿纵坐标以g/cm3表示。 图3说明了橙皮苷对卵巢切除引起的骨吸收增加的预防作用，其通过测定尿液中排泄的脱氧吡啶啉来评价。尿液中脱氧吡啶啉/肌酐摩尔比的测定值沿纵坐标表示。 图4说明了与对照动物相比经处理的大鼠中成骨细胞活性的刺激作用(通过测定骨钙蛋白血浆水平来评价)。骨钙蛋白血浆水平沿纵坐标以mg/l表示。 图5说明了在第31代hPOB-tert细胞上被10μM和50μM橙皮素刺激的成骨细胞分化动力学(碱性磷酸酶活性增加)。碱性磷酸酶活性沿纵坐标以μM对硝基苯酚/小时/mg蛋白质表示。时间沿横坐标以天数表示。 图6说明了培养21天后，在hPOB-tert细胞(第31代)中橙皮素(50μM)对钙蓄积的刺激作用。Ca++/蛋白质比例的测定值沿纵坐标以μg Ca2+/mg蛋白质表示。 图7说明了在未经处理的或经橙皮苷处理的卵巢切除大鼠(分别为OVX对照和OVX Hesp)和未经处理的或经橙皮苷处理的正常大鼠(分别为SH对照和SH Hesp)中随时间变化的食物摄入量控制。沿横坐标时间，时间间隔为两天；沿纵坐标消耗食料的克数。 图8说明了在(SH)、(SH Hesp)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备用于在人或动物中刺激骨形成和／或抑制骨吸收的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
FR 2002-6-28 02/081711.化合物橙皮苷或其衍生物之一在制备用于在人或动物中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的组合物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物是适于口服施用的营养组合物。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述营养组合物用于在处于生长期的年轻个体中刺激骨形成。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述营养组合物用于预防随衰老而出现的骨丢失。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述营养组合物用于预防或治疗与骨形成和骨吸收关系失衡有关的病症。6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述营养组合物用于治疗骨折导致的骨缺损。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述营养组合物用于预防或治疗选自骨质疏松症、佩吉特病、观察到的假体周围的骨丢失或骨质溶解、转移性骨病、癌症引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、牙周疾病或骨关节炎的疾病。8.根据权利要求2至7中任一项所述的用途，其特征在于所述营养组合物以包括汁液、优选果汁在内的饮料、酸乳、冰激凌、奶酪、焙烤食品如面包、饼干和蛋糕、乳制品、甜点心、甜食制品、谷类食物棒、早餐谷物食品、食物调味品、水果色拉或炖煮水果的形式使用。9.根据权利要求2至7中任一项所述的用途，其特征在于所述营养组合物以用作动物食品的产品形式使用，其为湿形式、半湿形式或干形式。10.根据权利要求2至9中任一项所述的用途，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：MN奥卡亚达，V考克斯埃姆，C莫朗，MJ达维科，
申请(专利权)人：国家农艺研究院，
类型：发明
国别省市：FR[法国]