一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊及其生产方法技术

本发明专利技术公开了一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于：以辅料小丸外包泛昔洛韦药物层构成丸芯，在药物层外由水不溶性聚合物构成控制药物释放的控释内层，在所述控释内层外，再包复由肠溶性聚合物构成的控释外层，制成泛昔洛韦缓释小丸，所述小丸充填于胶囊中，构成泛昔洛韦缓释胶囊，按制成缓释胶囊１０００粒计算，每千粒重１９２－２２０ｇ，将小丸装入空胶囊中，制得泛昔洛韦缓释胶囊，泛昔洛韦缓释胶囊的泛昔洛韦缓释小丸以人工胃液、人工肠液做介质，在１．５小时、３小时和８小时的释放度范围分别为：１０％－３０％、３０％－７０％和７０％以上。测定小丸中的药物含量为５６．８％－６５．２％，每千粒重１９２－２２０ｇ，将小丸装入空胶囊中，制得泛昔洛韦缓释胶囊。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊及其生产方法。
技术介绍
泛昔洛韦(famciclovir，FCV)由Harnden等于1985年合成、GSK(GlaxoSmithKline)公司开发并于1994年投放市场的无环核苷类抗病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物。对单纯疱疹病毒I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹、颜面疱疹及生殖器疱疹时其疗效优于目前临床上常用的阿昔洛韦。其治疗乙型肝炎的作用也日趋受到人们的重视，目前，泛昔洛韦作为治疗慢性乙型肝炎的新药，正在进行临床研究。泛昔洛韦是喷昔洛韦(penciclovir，PVC)的前体药，口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将其嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在HSV-I、HSV-II和VZV感染细胞内，喷昔洛韦先被病毒特有的胸苷激酶(ThymidineKinase，TK)单磷酰化，形成的喷昔洛韦单磷酸酯(PCV-MP)，再进一步被宿主酶催化依次发生二磷酰化和三磷酰化，最后形成体内的活性成分三磷酸喷昔洛韦(PCV-TP)。PCV-TP被病毒DNA多聚酶错当成脱氧鸟嘌呤核苷带入病毒DNA链中，使病毒DNA的合成受到抑制，因而发生抗疱疹病毒的作用。相反，在非感染细胞中喷昔洛韦很少被磷酸化，对人体正常细胞的DNA聚合酶几乎无作用，安全性良好。泛昔洛韦抗HBV的机制与抗疱疹病毒的机制不同，其机制尚不十分清楚，但在体内的发挥抗HBV作用的活性代谢物也是PCV-TP。泛昔洛韦克服了直接口服喷昔洛韦生物利用度低的缺陷，生物利用度高达77％，约1小时达到最大血药浓度。研究表明其血液半衰期约为2小时。而在病毒感染细胞中，PCV-TP的半衰期为10-12小时。其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异。我国上市的泛昔洛韦片，治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹剂量为250mg，一日3次，疗程7天；而我公司正进行的使用泛昔洛韦片治疗慢性乙肝的临床研究中，患者需每日用药3次，每次500mg，疗程至少半年。由于每日服药次数多，疗程长，会造成病人服药依从性不好，容易出现因漏服而造成的疗效不佳的情况。因此，泛昔洛韦缓释制剂的开发具有较大的意义，不但能达到所需的血药浓度，并能保持平稳，而且能提高患者服药依从性，从而使药物发挥应有的疗效。临床前研究表明，泛昔洛韦的活性代谢产物喷昔洛韦对体外培养的HepG2.2.15细胞株及在鸭乙肝动物模型上显示有抑制病毒复制的作用。1996年Trepo报告，应用泛昔洛韦治疗330例慢性乙型肝炎患者，证实泛昔洛韦能抑制乙肝病毒(HBV)复制。近年来随着目前国际公认的抗HBV药物α-干扰素和拉米夫定(lamivudine)的应用，显示α-干扰素治疗慢性乙型肝炎的有效率为30％左右，停药后复发率高，拉米夫定为胞嘧啶核苷类似物，是HBV-DNA多聚酶抑制剂，其治疗慢性乙型肝炎1年时HBV-DNA转阴率可达80％，但HbeAg转阴率仅20％--30％左右，且停药后反跳，长期用药导致乙肝病毒发生变异，产生耐药性。近年来研究表明联合治疗或序贯治疗比使用单一抗病毒药物治疗乙肝效果好。也有泛昔洛韦与其他药物联合使用，包括联合拉米夫定、α-干扰素使用的报道。泛昔洛韦不但具有抑制HBV-DNA复制作用，还具有抑制肝细胞内共价闭合环状DNA(cccDNA)的作用，这种cccDNA是病毒复制的原始模板。国外已有600多例泛昔洛韦预防肝移植后复发乙肝的临床研究报道。泛昔洛韦片剂口服给药后，血药浓度变化较大，无论对于单独的抗病毒治疗或联合抗病毒治疗，这种变化都十分不利。我国有1.3亿乙肝病毒携带者(其中包括300万慢性乙肝病人)，针对目前临床上缺乏治疗乙肝良药的现状，有必要开发泛昔洛韦的新剂型。专利技术者注意到PCV-TP的血液半衰期约为2小时。而在病毒感染细胞中，PCV-TP的半衰期为10-12小时。其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异，有必要将泛昔洛韦制成缓释胶囊。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供高效、低毒、患者使用依从性高的一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊。本专利技术的进一步目的是提供在抗病毒治疗中使用的泛昔洛韦缓释胶囊的生产方法。本专利技术的上述目的是采用如下技术方案予以实现的一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于以辅料小丸外包泛昔洛韦药物层构成丸芯，在药物层外由水不溶性聚合物构成控制药物释放的控释内层，在所述控释内层外，包复由肠溶性聚合物构成的控释外层，制成泛昔洛韦缓释小丸，所述小丸充填于胶囊中，构成泛昔洛韦缓释胶囊。按制成缓释胶囊1000粒计算，每千粒重192-220g，胶囊内各种组份占总充填物的重量百分组成如下丸芯中各组份占总充填物的重量百分比为泛昔洛韦56.8％-65.2％蔗糖(或微晶纤维素) 13.1％-15％淀粉5.1％-5.8％微粉硅胶1.1％-1.3％聚维酮(或羟丙甲纤维素) 2.5％-2.9％控释内层中各组份占总充填物的重量百分比为水不溶性聚合物(季胺甲基丙烯酸酯PO或乙基纤维素) 3.6％-7.9％聚乙二醇60000.36％-0.79％抗粘连剂(滑石粉)0.91％-1.98％硬酯酸镁0.91％-1.98％控释外层中各组份占总充填物的重量百分比为肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂II) 1.26％-2.75％肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂III)1.26％-2.75％增塑剂(聚乙二醇6000) 0.25％-0.55％抗粘连剂(滑石粉) 0.63％-1.36％硬酯酸镁 余量泛昔洛韦缓释胶囊的泛昔洛韦缓释小丸以人工胃液、人工肠液做介质，在1.5小时、3小时和8小时的释放度范围分别为10％-30％、30％-70％和70％以上。泛昔洛韦缓释胶囊采用目前使用最广泛的包衣小丸的缓释形式，具有安全、体内释药稳定等优点。包衣小丸以蔗糖小丸或微晶纤维素小丸为制备泛昔洛韦丸芯的辅料小丸，辅料小丸直径为0.5-0.7mm。用撒粉法在离心造粒机中制备药物小丸。制备泛昔洛韦丸芯选择的粘合剂是聚维酮或羟丙甲纤维素。粘合剂配制成水溶液或有机溶剂溶液使用。在泛昔洛韦小丸(丸芯)外包复的控释内层聚合物选择季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素。可采用聚合物溶于有机溶剂的溶液，或聚合物的水分散体。为了抑制泛昔洛韦缓释小丸在酸性介质中较快的释药速率，本专利技术在控释内层外再包复作为控释外层的肠溶性聚合物，这些肠溶性聚合物包括甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯。包衣在流化床(底喷)中进行。聚合物的包复量是决定释药速率的主要因素。在缓释小丸制备中，选择的聚合物的包复量一般可为药物丸芯重量的3-25％(w/w)。但是本专利技术包衣液配方和包衣操作工艺参数对缓释小丸的释药速率也有很大影响。实际包衣操作中聚合物的包复量取决于包衣后的小丸是否达到产品质量标准规定的释放度。包衣液中加入适量增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯等，合适的用量是聚合物的5-30％(w/w)。包衣液中还应加入适量抗粘连剂，例如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯等，合适的用量是聚合物的5％-100％(w/w)。一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊的生产方法，其特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于：以辅料小丸外包泛昔洛韦药物层构成丸芯，在药物层外由水不溶性聚合物构成控制药物释放的控释内层，在所述控释内层外，再包复由肠溶性聚合物构成的控释外层，制成泛昔洛韦缓释小丸，所述小丸充填于胶囊中，构成泛昔洛韦缓释胶囊，　　　　按制成缓释胶囊１０００粒计算，每千粒重１９２－２２０ｇ，将小丸装入空胶囊中，制得泛昔洛韦缓释胶囊，胶囊内各种组份占总充填物的重量百分组成如下：　　　　丸芯中各组份占总充填物的重量百分比为：　　　　泛昔洛韦　　５６．８％－６５．２％　　　　蔗糖（或微晶纤维素）　　１３．１％－１５．０％　　　　淀粉　　５．１％－５．８％　　　　微粉硅胶　　１．１％－１．３％　　　　粘合剂：聚维酮（或羟丙甲纤维素）　　２．５％－２．９％　　　　控释内层中各组份占总充填物的重量百分比为：　　　　水不溶性聚合物（季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素）　　３．６％－７．９％　　　　聚乙二醇６０００　　０．３６％－０．７９％　　　　抗粘连剂（滑石粉）　　０．９１％－１．９８％　　　　硬酯酸镁　　０．９１％－１．９８％　　　　控释外层中各组份占总充填物的重量百分比为：　　　　肠溶性聚合物（聚丙烯酸树脂Ⅱ）　　１．２６％－２．７５％　　　　肠溶性聚合物（聚丙烯酸树脂Ⅲ）　　１．２６％－２．７５％　　　　增塑剂（聚乙二醇６０００）　　０．２５％－０．５５％　　　　抗粘连剂（滑石粉）　　０．６３％－１．３６％　　　　硬酯酸镁　　余量　　　　泛昔洛韦缓释胶囊的泛昔洛韦缓释小丸以人工胃液、人工肠液做介质，在１．５小时、３小时和８小时的释放度范围分别为：１０％－３０％、３０％－７０％和７０％以上，　　　　采用蔗糖小丸或微晶纤维素小丸为制备泛昔洛韦丸芯的辅料小丸，辅料小丸直径为０．５－０．７ｍｍ，　　　　制备泛昔洛韦丸芯选择的粘合剂是聚维酮或羟丙甲纤维素，粘合剂配制成水溶液或有机溶剂溶液使用，　　　　在泛昔洛韦小丸外包复的控释内层聚合物选择季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素，采用聚合物溶于有机溶剂的溶液，或聚合物的水分散体，在控释内层外再包复作为控释外层的肠溶性聚合物，这些肠溶性聚合物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯。...

【技术特征摘要】
1.一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于以辅料小丸外包泛昔洛韦药物层构成丸芯，在药物层外由水不溶性聚合物构成控制药物释放的控释内层，在所述控释内层外，再包复由肠溶性聚合物构成的控释外层，制成泛昔洛韦缓释小丸，所述小丸充填于胶囊中，构成泛昔洛韦缓释胶囊，按制成缓释胶囊1000粒计算，每千粒重192-220g，将小丸装入空胶囊中，制得泛昔洛韦缓释胶囊，胶囊内各种组份占总充填物的重量百分组成如下丸芯中各组份占总充填物的重量百分比为泛昔洛韦 56.8％-65.2％蔗糖(或微晶纤维素)13.1％-15.0％淀粉 5.1％-5.8％微粉硅胶 1.1％-1.3％粘合剂聚维酮(或羟丙甲纤维素)2.5％-2.9％控释内层中各组份占总充填物的重量百分比为水不溶性聚合物(季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素) 3.6％-7.9％聚乙二醇6000 0.36％0.79％抗粘连剂(滑石粉) 0.91％-1.98％硬酯酸镁 0.91％-1.98％控释外层中各组份占总充填物的重量百分比为肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂II) 1.26％-2.75％肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂III) 1.26％-2.75％增塑剂(聚乙二醇6000) 0.25％-0.55％抗粘连剂(滑石粉) 0.63％-1.36％硬酯酸镁 余量泛昔洛韦缓释胶囊的泛昔洛韦缓释小丸以人工胃液、人工肠液做介质，在1.5小时、3小时和8小时的释放度范围分别为10％-30％、30％-70％和70％以上，采用蔗糖小丸或微晶纤维素小丸为制备泛昔洛韦丸芯的辅料小丸，辅料小丸直径为0.5-0.7mm，制备泛昔洛韦丸芯选择的粘合剂是聚维酮或羟丙甲纤维素，粘合剂配制成水溶液或有机溶剂溶液使用，在泛昔洛韦小丸外包复的控释内层聚合物选择季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素，采用聚合物溶于有机溶剂的溶液，或聚合物的水分散体，在控释内层外再包复作为控释外层的肠溶性聚合物，这些肠溶性聚合物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯。2.根据权利要求1所述的一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于胶囊内各种组份占总充填物的重量百分组成如下丸芯中各组份占总充填物的重量百分比为泛昔洛韦 56.8％蔗糖 13.1％淀粉 5.1％微粉硅胶 1.1％粘合剂聚维酮(或羟丙甲纤维素)2.5％控释内层中各组份占总充填物的重量百分比为水不溶性聚合物(季胺甲基丙烯酸酯或乙基纤维素) 7.9％聚乙二醇6000 0.79％抗粘连剂(滑石粉) 1.98％硬酯酸镁 1.98％控释外层中各组份占总充填物的重量百分比为肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂II) 2.75％肠溶性聚合物(聚丙烯酸树脂III) 2.75％增塑剂(聚乙二醇6000) 0.55％抗粘连剂(滑石粉) 1.36％硬酯酸镁 余量采用蔗糖小丸为制备泛昔洛韦丸芯的辅料小丸，辅料小丸直径为0.5mm，制备泛昔洛韦丸芯选择的粘合剂是聚维酮，粘合剂配制成水溶液或有机溶剂溶液使用。3.根据权利要求1所述的一种用于抗病毒治疗的泛昔洛韦缓释胶囊，其特征在于胶囊内各种组份占总充填物的重量百分组成如下丸芯中各组份占总充填物的重量百分比为泛昔洛韦 61.00％蔗糖(或微晶纤维素) 14.05％淀粉 5.45％微粉硅胶 1.20％聚维酮(或羟丙甲纤维素) 2.70％控释内层中各组份占总充填物的重量百分比为水不溶性聚合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明，张文浩，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]