治疗癌症的药物组合制造技术

根据本发明专利技术，提供了一种可有效治疗癌症的药物组合，所述药物组合含有至少一种式（Ⅰ）的活性化合物：以及至少再一种选自核苷类似物和／或化学治疗剂的治疗剂；并提供了治疗癌症患者的方法，包括使用至少一种如上述定义的式（Ⅰ）的活性化合物，以及至少再一种选自核苷类似物和／或化学治疗剂的治疗剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗癌症的药物组合本申请要求提交于2001年3月23日的美国临时申请第No.60/277,975号和提交于2001年10月25日的美国临时申请第No.60/330,601号的权益。专利
本专利技术涉及用于治疗癌症的药物组合。特别地，本专利技术的药物组合涉及二氧戊环核苷和至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。专利技术背景癌症在美国是第二大致死原因。估计西方世界约有30％的人死于癌症。肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌是四大杀手。已发现许多核苷类似物具有抗癌活性。据报道(Weitman等，Clinical CancerResearch(2000)，6(4)，1574-1578页和Giles等，Jurnal of ClinicalOncology(2001)，19(3)，762-771页以及Gourdeau等，Cancer Chemother.Pharmacol.(2001)，47(3)，236-240页)，troxacitabine(β-L-二氧戊环胞苷，β-L-OddC，TroxatylTM)这些核苷类似物对于治疗各种癌症(例如实体瘤、成人白血病和淋巴瘤)具有强烈活性。其它重要的已知可治疗癌症的核苷类似物有阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨、吉西他滨和克拉曲滨。在治疗白血病时，阿糖胞苷和蒽环类抗生素的组合已被广泛研究。尽管常规的组合治疗方案对疗效有所改进，但仍需要发现其它具有强烈抗肿瘤活性的药物组合。此外，一旦复发，现在的治疗对大多数癌症都无效。本专利技术提供了troxacitabine和其它核苷类似物和/或化学治疗剂的组合，它具有强大的抗肿瘤活性并对抗癌的新型组合治疗的开发有极大帮助。专利技术概述一方面，本专利技术提供了一种可在哺乳动物中有效治疗癌症的新型药物组合，所述药物组合包含至少一种式(I)的活性化合物：-->或其药学上可接受的盐，其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的基团；以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。本专利技术的药物组合对癌症治疗有效，尤其是在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症。另一方面，本专利技术的药物组合对癌症治疗有效，尤其是在患者中治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症。另一方面，本专利技术的药物组合对癌症治疗有效，尤其是治疗白血病。另一方面，本专利技术的药物组合对癌症治疗有效，尤其是治疗胰腺癌。另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌、白血病和淋巴瘤的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，特别是白血病以外的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝细胞癌和淋巴瘤的癌症，包括对所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。-->另一方面，提供了治疗癌症患者的方法，尤其是治疗顽固性白血病，包括对所述顽固性白血病患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和至少再一种治疗剂。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。另一方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂含有式(I)的化合物和至少再一种治疗剂的组合以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。本专利技术另一方面是式(I)的化合物和至少再一种治疗剂在制造用于治疗哺乳动物癌症的药物中的应用。优选的是，再一种治疗剂不是阿霉素。同时，式(I)的化合物与再一种治疗剂的比例优选为1∶250-250∶1，更优选为1∶50-50∶1，尤其是1∶20-20∶1。附图说明图1表示单一和组合给予的troxacitabine和吉西他滨在MiaPaCa人胰腺癌异种移植物模型中的肿瘤生长抑制结果。图2表示单一和组合给予的troxacitabine和吉西他滨在Panc-01人胰腺癌异种移植物模型中的肿瘤生长抑制结果。图3表示在CCRF-CEM白血病细胞系上测试的troxacitabine和Ara-C组合物的CalcuSyn分析结果。专利技术详述本专利技术提供了一种用来治疗哺乳动物癌症的新型药物组合，它包含至少一种式(I)的活性化合物：或其药学上可接受的盐，其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和-->其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的基团；以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。在一个实施方案中，R是H。在一个实施方案中，B是胞嘧啶。在一个实施方案中，R是H，B是胞嘧啶。在一个实施方案中，B是5-氟胞嘧啶。在一个实施方案中，式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷(β-L-OddC)。在一个实施方案中，式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷(5-FddC)。在另一个实施方案中，本专利技术的式(I)的化合物主要为(-)对映异构体形式。在再一个实施方案中，本专利技术药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有95％不是相应的(+)对映异构体。在一个实施方案中，本专利技术药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有97％不是相应的(+)对映异构体。在一个实施方案中，本专利技术药物组合中出现的式(I)的化合物为(-)对映异构体的形式，且至少有99％不是相应的(+)对映异构体。精通此领域的技术人员应该知道，上述式(I)的化合物至少有两个手性中心。因此式(I)的化合物以两种不同的光学异构体形式存在(即(+)或(-)对映异构体或β-L和β-D)。所有这类对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都包括在本专利技术的范围之内。用此领域已知的方法可得到单一的光学异构体或对映异构体，这些方法有手性HPLC、酶法拆分和手性助剂(chiral auxiliary)等。或者，可用光学活性起始物质合成式(I)的化合物的对映异构体。在一个实施方案中，再一种治疗剂是核苷类似物。在一个实施方案中，再一种治疗剂是胞嘧啶核苷类似物。在一个实施方案中，再一种治疗剂是胞嘧啶核苷类似物，选自阿糖胞苷或吉西他滨。较好的是，式(I)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在哺乳动物中治疗癌症的药物组合，其特征在于，所述药物组合含有至少一种式（Ⅰ）的活性成分：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中Ｂ是胞嘧啶或５－氟胞嘧啶，Ｒ选自Ｈ、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［６－１０］芳基取代的羰基和－＊－ＯＲｃ其中各个Ｒｃ独立选自含有Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基和羟基保护基团的基团；以及至少再一种选自核苷类似物和／或化学治疗剂的治疗剂。

【技术特征摘要】
US 2001-3-23 60/277,975;US 2001-10-25 60/330,6011.用于在哺乳动物中治疗癌症的药物组合，其特征在于，所述药物组合含有至少一种式(I)的活性成分：或其药学上可接受的盐，其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的基团；以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。2.如权利要求1所述的药物组合，其中，R是H。3.如权利要求1所述的药物组合，其中，B是胞嘧啶。4.如权利要求1所述的药物组合，其中，R是H，B是胞嘧啶。5.如权利要求1所述的药物组合，其中，B是5-氟胞嘧啶。6.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊环-胞苷(β-L-OddC)。7.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述式I的化合物是(-)-β-二氧戊环-5-氟-胞苷(5-FddC)。8.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述式I的化合物主要为(-)对映异构体形式。9.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述式I的化合物至少有97％不是相应的(+)对映异构体10.如权利要求1所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是核苷类似物。11.如权利要求1所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是胞嘧啶核苷类似物。12.如权利要求11所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂选自阿糖胞苷或吉西他滨。13.如权利要求11所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是阿糖胞苷。14.如权利要求11所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是吉西他滨。15.如权利要求1所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是化学治疗剂。16.如权利要求15所述的药物组合，其中，至少再一种治疗剂是伊达比星。17.如权利要求1所述的药物组合，其中，式(I)的化合物与选自阿糖胞苷、吉西他滨和伊达比星的治疗剂一起应用。18.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述活性成分是β-L-OddC，再一种治疗剂是阿糖胞苷。19.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述活性成分是β-L-OddC，再一种治疗剂是吉西他滨。20.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述活性成分是β-L-OddC，再一种治疗剂是伊达比星。21.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合在治疗急性髓性白血病中的应用。22.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合在治疗慢性髓性白血病中的应用。23.如权利要求1-20中任一项所述的药物组合在治疗胰腺癌中的应用。24.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合，其中，所述活性成分和治疗剂以协同比例出现。25.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合，其中，所述活性成分和治疗剂以约1∶250-约250∶1的比例出现。26.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合，其中，所述活性成分和治疗剂以约1∶50-约50∶1的比例出现。27.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合，其中，所述活性成分和治疗剂以约1∶20-约20∶1的比例出现。28.治疗癌症患者的方法，其特征在于，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶，R选自H、一磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐、被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基和其中各个Rc独立选自含有H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和羟基保护基团的基团；以及至少再一种选自核苷类似物和/或化学治疗剂的治疗剂。29.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对白血病患者用药。30.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对急性髓性白血病和慢性髓性白血病患者用药。31.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对急变期的慢性髓细胞性白血病患者用药。32.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对顽固性/复发性白血病患者用药。33.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对已用阿糖胞苷治疗的顽固性/复发性白血病患者用药。34.如权利要求33所述的方法，其中，所述患者被施用治疗有效量的β-L-OddC和阿糖胞苷。35.如权利要求28所述的方法，其中，所述用药步骤包括对胰腺癌患者用药。36.如权利要求28所述的方法，其中，所述患者被施用治疗有效量的β-L-OddC和阿糖胞苷。37.如权利要求28所述的方法，其中，所述患者被施用治疗有效量的β-L-OddC和吉西他滨。38.如权利要求28所述的方法，其中，所述患者被施用治疗有效量的β-L-OddC和伊达比星。39.如权利要求28所述的方法，其中，r是H，B是胞嘧啶。40....

【专利技术属性】
技术研发人员：FJ吉尔斯，HM康塔吉安，J乔利韦特，
申请(专利权)人：希拉加拿大股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]