间皮瘤治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及含有白介素－６（ＩＬ－６）拮抗剂的间皮瘤治疗剂和含有ＩＬ－６拮抗剂例如抗ＩＬ－６Ｒ抗体的间皮瘤细胞增殖抑制剂，所述拮抗剂例如：抗ＩＬ－６受体（ＩＬ－６Ｒ）的抗体；所述细胞增殖抑制剂例如：抗ＩＬ－６Ｒ抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的间皮瘤治疗剂和间皮瘤细胞抑制剂。
技术介绍
间皮瘤是在覆盖分别包围胸部的肺或心脏等脏器和胃肠、肝脏等腹部脏器的胸膜、腹膜、心膜的表面的间皮中发生的肿瘤。弥漫性胸膜间皮瘤如果在胸壁胸膜侧，由于向肋间神经浸润引起胸痛，如果在脏侧胸膜侧，由于肿瘤增生和胸水贮留导致出现呼吸循环障碍(高木，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.469-472，1999)。不久会波及邻接的纵隔脏器，有时直接浸润心脏，通过横隔膜向腹腔侧发展，另外淋巴行性或血行性转移增加，向胸腔外发展下去(同上)。据报道在美国，一年有3000人患上弥漫性胸膜间皮瘤，从1980年代开始显著增加，多为60岁年龄段的男性，发病率约是女性的5倍(高木，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.469-472，1999)。近年来欧美各国的报告指出，间皮瘤发生频率呈迅速增加的趋势，在1995年的英国疫学统计中，预计今后25年里间皮瘤死亡会继续增加，最严重时，间皮瘤有可能占1940年代出生男性的总死亡的1％(中野，呼吸、18卷，9号，pp.916-925，1999)。关于间皮瘤，使用很多不同的临床病期分类，因为以往的间皮瘤治疗报告使用的病期分类法不同，所以成了比较治疗效果时的障碍(中野，呼吸、18卷，9号，pp.916-925，1999)。因此，到了1995年，International Mesothelioma Interest Group(IMIG)提出了对于恶性胸膜间皮瘤的国际TNM分类方案(中野，呼吸、18卷，9号，pp.916-925，1999)。另外，恶性间皮瘤与石棉(asbestos)接触有因果关系，已经得到动物实验的证明(多田，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.406-408，1999)。吸入呼吸道的石棉到达胸膜正下方，至少通过约20年的慢性刺激发生肿瘤，肿瘤浅表性地扩散到整个胸膜(高木，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.469-472，1999)。因此，恶性间皮瘤被分类为石棉相关疾病，但并不是所有的恶性间皮瘤都是由石棉引起的，据确认约半数患者有明显的接触(多田，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.406-408，1999)。恶性胸膜间皮瘤耐受治疗，预后非常不好，需要尽早采取对策(中野，呼吸、18卷，9号，pp.916-925，1999)。例如在对间皮瘤的化学疗法中，作为叶酸拮抗药的氨甲蝶呤(MTX)并用leucovin超大量单独疗法的有效率高，达到37％，不过对引起大量胸水贮留的间皮瘤实施化疗在技术上存在困难，不能普及(中野，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.570-573，2003)。另外，对于弥漫性胸膜间皮瘤，虽然可进行胸膜肺摘除术或胸膜切除术，但治疗后容易复发，尤其是术后的局部复发率高达35～43％(高木，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.469-472，1999)。已知多种人间皮瘤细胞株和几种小鼠间皮瘤细胞株在体外可表达IL-6，已有报道在移植了高表达IL-6的小鼠间皮瘤细胞株AB22的小鼠中，在癌细胞增殖和临床症状、外周血淋巴组织的变化之前，会检测到血清中的IL-6(Bielefeldt-Ohmann，Cancer Immunol Immunother 40241-250，1995)。另外，已知恶性胸膜间皮瘤患者血清中的IL-6水平比伴随胸水流出(pleural effusion)的肺腺癌患者高，有关恶性胸膜间皮瘤的临床症状之一的血小板增加症，血清中的IL-6水平与血小板数存在着显著的相关性(Nakano，British Journal of Cancer 77(6)907-912，1998)。另外，据报道腹膜间皮瘤患者的肿瘤细胞高表达IL-6，死亡前血清中的IL-6水平变高(Higashihara，Cancer October 15，1992，volume 70，No.8，pp.2105-2108)。Bielefeldt-Ohmann等人报告了当向移植了AB22的小鼠以每周2次的比例给予大鼠抗小鼠IL-6抗体(6B4)时，确认有可显著减弱临床症状的发生和发展的效果(Bielefeldt-Ohmann，Cancer ImmunolImmunother 40241-250，1995)。然而，据Bielefeldt的报告，抗IL-6抗体在体外对AB22没有直接的增殖抑制效果，用抗IL-6抗体治疗的小鼠和未治疗的小鼠于死后在外观上没有差别，而且在治疗的小鼠中还看到相当大的肿瘤决(Bielefeldt-Ohmann，Cancer ImmunolImmunother 40241-250，1995)。即，抗IL-6抗体对间皮瘤的增殖抑制无论在体外还是在体内都还尚且未知。高木，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.469-472，1999中野，呼吸、18卷，9号，pp.916-925，1999多田，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.406-408，1999中野，医学进展(分册3月)“呼吸器官疾病”pp.570-573，2003Bielefeldt-Ohmann，Cancer Immunol Immunother 40241-250，1995Higashihara，Cancer October 15，1992，Volume 70，No.8，pp.2105-2108
技术实现思路
人们还不清楚IL-6拮抗剂作用于间皮瘤是否会表现出增殖抑制效果。本专利技术的目的在于提供作为有效成分含有IL-6拮抗剂的新的间皮瘤治疗剂(间皮瘤细胞的增殖抑制剂)。本专利技术者为了开发抑制间皮瘤细胞增殖的新的间皮瘤治疗剂进行了各种研究，结果获得了通过抑制或阻断与IL-6相关的信号转导，可抑制间皮瘤细胞的增殖的新见解，完成了本专利技术。因此，本专利技术提供作为有效成分含有白介素-6(IL-6)拮抗剂的间皮瘤治疗剂。另外，本专利技术提供作为有效成分含有白介素-6(IL-6)拮抗剂的间皮瘤细胞增殖抑制剂。上述间皮瘤，例如胸膜间皮瘤，更具体讲，例如恶性胸膜间皮瘤。在恶性胸膜间皮瘤中包括弥漫性胸膜间皮瘤。上述IL-6拮抗剂，例如抗IL-6抗体或抗IL-6受体抗体，优选抗IL-6受体的单克隆抗体。上述抗IL-6受体的抗体特别优选抗人IL-6受体的单克隆抗体，例如PM-1抗体，或抗小鼠IL-6受体的单克隆抗体，例如MR16-1抗体。上述抗IL-6受体的抗体优选重组型抗体。上述抗IL-6受体的抗体可以是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。本专利技术特别优选的抗体是人源化PM-1抗体。本专利技术可以采取下面的方式。(1)白介素-6(IL-6)拮抗剂在制造间皮瘤治疗剂中的应用。(2)上述(1)所述的应用，其中，所述间皮瘤是胸膜间皮瘤。(3)上述(2)所述的应用，其中，所述胸膜间皮瘤是恶性胸膜间皮瘤。(4)上述(1)～(3)中任一项所述的应用，其中，所述IL-6拮抗剂是抗IL-6受体的抗体。(5)上述(4)所述的应用，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗IL-6受体的单克隆抗体。(6)上述(4)所述的应用，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗人IL-6受体的单克隆抗体。(7)上述(4)所述的应用，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗小鼠IL-6受体的单克隆抗体。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有白介素－６（ＩＬ－６）拮抗剂作为有效成分的间皮瘤治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-10-17 358152/20031.含有白介素-6(IL-6)拮抗剂作为有效成分的间皮瘤治疗剂。2.权利要求1所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述间皮瘤是胸膜间皮瘤。3.权利要求2所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述胸膜间皮瘤是恶性胸膜间皮瘤。4.权利要求1～3中任一项所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述IL-6拮抗剂是抗IL-6受体的抗体。5.权利要求4所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗IL-6受体的单克隆抗体。6.权利要求4所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗人IL-6受体的单克隆抗体。7.权利要求4所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗小鼠IL-6受体的单克隆抗体。8.权利要求4～7中任一项所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体的抗体是重组型抗体。9.权利要求6所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗人IL-6受体的单克隆抗体是PM-1抗体。10.权利要求7所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗小鼠IL-6受体的单克隆抗体是MR16-1抗体。11.权利要求4～10中任一项所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体的抗体是抗IL-6受体的嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。12.权利要求11所述的间皮瘤治疗剂，其中，所述抗IL-6受体...

【专利技术属性】
技术研发人员：西本宪弘，岸本忠三，安达康雄，高山浩一，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]