治疗心肌疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及治疗以心肌细胞离子，如Ｎａ↑［＋］、Ｋ↑［＋］和Ｃａ↑［２＋］离子水平异常为特征的疾病的方法。本发明专利技术还涉及治疗心力衰竭和心肌肥厚的方法。本发明专利技术还涉及用于治疗患有以心肌细胞离子，如Ｎａ↑［＋］、Ｋ↑［＋］和Ｃａ↑［２＋］离子水平异常为特征的疾病，包括心力衰竭和心肌肥厚的哺乳动物，尤其是人的化合物和组合物，如β↓［３］肾上腺素受体激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗以心肌细胞离子，如Na+、K+和Ca2+离子水平异常为特征的疾病的方法。本专利技术还涉及治疗心力衰竭和心肌肥厚的方法。本专利技术还涉及用于治疗患有以心肌细胞离子，如Na+、K+和Ca2+离子水平异常为特征的疾病(包括心力衰竭和心肌肥厚)的哺乳动物，尤其是人的化合物和组合物。
技术介绍
许多影响人类和其他动物的疾病特征是心肌细胞离子水平，如Na+、K+和Ca2+离子异常。这些疾病包括心力衰竭/心肌肥厚和肥厚型心肌病。在西方世界，症状性心力衰竭的患病率约为2％。在美国大约500万人为此而接受治疗，估计有5,000-6,000万美国人(～20％)有发生心力衰竭的危险(Gheorghiade等人，2003)。该组病人包括的人群往往患有一种或多种导致心力衰竭的病因，即冠状动脉疾病、糖尿病、高血压或瓣膜性心脏病。心力衰竭(HF)或充血性心力衰竭，代表了其特征是左心室功能和神经激素调节异常的复杂的临床综合症。概括来说，该疾病的特征为心脏射血能力下降，可累及全身的灌注，最初典型地在劳累过程中发生，恶化时在静息时也可发生HF。射血能力降低是由于心肌、心肌层收缩力下降(收缩性衰竭)，或心脏再充盈能力减退，即心肌舒张功能减退(舒张性衰竭)引起的。HF的发生是由于各种病因学和病理生理学因素引起的，在临床表现上变化很大。HF中通常可见的症状为运动性呼吸困难、胸部不适、端坐呼吸、运动能力下降、液体潴留引起的体重增加、食欲减退和恶心、乏力和虚弱，晚期有中枢神经系统症状、恶病质和寿命缩短。但是，即使是很严重的射血功能下降也可能没有或仅有少数症状。HF的神经激素异常表现包括血管紧张素II、儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素(降肾上腺素)、醛固酮、内皮素和利钠肽的血清和组织水平升高。针对这些异常已经成为药理学治疗的临床实验基础。拮抗血管紧张素II作用(受体阻断剂)或阻止其合成的药物、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、醛固酮拮抗剂和β-肾上腺素受体阻断剂显著降低HF的发病率和死亡率。内皮素阻断剂和设计成升高利钠肽水平的药物的临床实验未显示出有益的作用。在心肌肥厚中，心室质量的增加伴有肌细胞肥大，即心脏细胞大小增加。临床上，心肌肥厚经常通过心电图或超声心动图显示有心室壁厚度增加而进行诊断。但是，如果心脏还有扩张，肥厚可以表现为心室壁正常或甚至很薄。肥厚大多数情况下常常是由于帮助心脏解决例如由于心脏瓣膜疾病或动脉高压引起的负荷增加的代偿机制而发生的。心肌肥厚也可以由于编码肌细胞收缩蛋白的基因异常而发生(Bundgaard等人，1999)。这种疾病具有相当大的发病率和很高的死亡率。在最近的一项心肌肥厚预后并发症的荟萃分析中，Vakili等人(2001)报道了心肌肥厚一直是预测发病率和死亡率的高危因素，不依赖于检验相关变异，在人种、是否存在高血压或冠状动脉疾病、或临床和流行病学样本之间均没有明显的差异。这些结果明确了心室肥大和不良后果之间的强烈相关性，并强调了其发现的临床重要性。对该疾病医学治疗结果的荟萃分析的结论是在抗高血压治疗过程中左心室肥大的复原与随后心血管疾病危险的显著降低有关(Verdecchia等人，2003)。心脏中的兴奋-收缩偶联Ca2+离子响应于心脏动作电位从细胞外进入细胞内，并“触发”肌浆网(SR)释放Ca2+。Ca2+与细胞的收缩蛋白相互作用，引起心脏收缩。心脏的舒张取决于Ca2+的去除。这可以通过Ca2+被再摄取进SR并通过细胞膜外流而发生。Ca2+通过细胞膜的外流主要通过交换机制发生，将Ca2+转运出而交换进Na+。HF和心肌肥厚的发病机制涉及兴奋偶联过程中的细胞转运Ca2+异常。HF和心肌肥厚中细胞内Na+水平升高与排出Ca2+交换进Na+的电化学驱动力下降有关。Na+水平高也可以解释收缩异常。Ca2+向细胞外逆其电化学梯度的“上坡”转运取决于反向的Na+电化学梯度蓄积的能量。跨膜Na+梯度由Na+-K+泵维持，它实际上是Na+仅有的流出途径。该泵将3个Na+离子转运出细胞并交换进2个K+离子。HF的死亡率非常高，并随着的年龄和并存疾病而增加。在一项对首次入院的38,000名HF患者的研究中，一年死亡率为33.1％(Jong P等人，2002)。在诊断为HF后所有患者的5年死亡率确定约为～50％。尽管HF药物学治疗方面有显著的进步，5年死亡率仅从1950-1969期间的60-70％下降至1990-1999期间的50-60％(Levy D，2002)。因此尽管给予了目前被证明有效的现有药物，心力衰竭的发病率和死亡率仍然非常高。与心力衰竭的情况类似，尽管以细胞离子水平异常为特征的其他疾病均有一些治疗方法，但现有的每种治疗方法都有一种或多种缺点，需要从改良的治疗方法获得益处。因此，对于治疗以心肌细胞离子水平异常，尤其是细胞Na+、K+和Ca2+离子异常为特征的疾病，需要改良的治疗方法。特别关注的是需要治疗HF和心肌肥厚的改良方法，以及HF和心肌肥厚的改良药物和治疗方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供治疗以心肌细胞离子水平异常，尤其是细胞Na+、K+或Ca2+离子异常为特征的疾病的改良方法，以便基本上弥补这些疾病现有治疗方法的不足。在本专利技术的一个具体实施方式中，本专利技术的目的是提供治疗心力衰竭和心肌肥厚的改良方法，以便基本上弥补现有治疗方法的不足。本专利技术基于本专利技术者的意外发现，即心肌细胞表面受体β3肾上腺素受体活化细胞膜Na+-K+泵，并与心肌细胞排Na+有关。因此，在本专利技术的第一个实施方式中，提供了治疗患有以心肌细胞Na+、K+或Ca2+离子水平异常为特征的疾病的个体的方法，所述的方法包括给予所述个体治疗有效量的一种或多种β3肾上腺素受体激动剂。在一个具体的方面，该疾病选自心力衰竭和/或心肌肥厚。根据本专利技术的第二个实施方式，提供治疗患有或易忠心力衰竭或心肌肥厚的个体的方法，所述的方法包括给予所述个体治疗有效量的一种或多种β3肾上腺素受体激动剂。在本专利技术的一个具体的方面，个体是患有心力衰竭或心肌肥厚的一种或多种临床症状的个体。在本专利技术的一个具体的方面，β3肾上腺素受体激动剂选自芳基乙醇胺、芳氧基丙醇胺、曲托喹酚(trimetoquinols)的β3肾上腺素受体激动剂。在本专利技术的一个具体的方面，β3肾上腺素受体激动剂选自BRL37344、BRL 35135、BRL 26830、BRL 26830A、BRL 35113、ZD 7114、ZD 2076、CGP12177、CGP 12177A、CGP-20712A、CL316243、ICI07114、ICI D 7114、ICI215001、ICI 201651、BRL35135A、BRL28410、N-5984、(R)-N-氨基]乙基]苯基]-4-苯磺酰胺(L-796568)、(R)-N-氨基]乙基]苯基]-1-(4-辛基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺(L-755507)、L-770,644、L-766,892、L-757,793、L-796568、LY-377604、Ro 40-2148、Ro 16-8714、SB-220646、SB-226552、SB-251023、SB-262552、SR 58306、SR 58375、SR 58339、SR 58611本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有以心肌细胞Ｎａ↑［＋］、Ｋ↑［＋］或Ｃａ↑［２＋］离子水平异常为特征的疾病的个体的方法，所述的方法包括给予所述个体治疗有效量的一种或多种β↓［３］肾上腺素受体激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HH拉斯穆森，H宾德高，
申请(专利权)人：悉尼北方和中部海岸区医疗服务系统，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]