高纯度、高收率氯硝柳胺的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种提纯氯硝柳胺原药的方法。本发明专利技术采用经５－氯水杨酸与邻氯对硝基苯胺缩合反应制备的氯硝柳胺粗品，经酸碱中和的简单处理，成功地一次性获得了高纯度的氯硝柳胺，产品质量达到中国药典标准。本发明专利技术具有提纯收率高，达到９０％。同时具有操作简单、质量稳定、成本低且适合工业化生产的特点，避免了多次重结晶提纯工艺的复杂操作、质量不稳定和收率低的工艺缺陷。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种提纯氯硝柳胺原药的方法。氯硝柳胺，其学名为5-氯-水杨酸-2‘-氯-4‘-硝基苯胺，英文名为Niclosamide，代号血防“67”，是国际卫生组织(WHO)批准的用于杀灭血吸虫的主要药物之一。但是按现行工艺5-氯水杨酸与邻氯对硝基苯胺合成的原药纯度低(56-70％)，两次重结晶后结晶收率仅达50％左右，纯度只能达到94-96％，远远未能满足医药原料级药的标准，同时，工业成本居高不下。本专利技术的目的是克服现有技术的缺点而提供一种高纯度、高收率的氯硝柳胺制备方法。它不仅具有操作简单、质量稳定、而且成本低且适合工业化生产的特点，产品质量达到中国药典标准。避免了多次重结晶提纯工艺的复杂操作、质量因粗品含量波动而不稳定以及收率低的工艺缺陷。氯硝柳胺由于分子量大，苯环上有硝基和氯取代基，它在极性和非极性溶剂中的溶解度都非常低，同时由于其结构、性质与合成它的原料相似，所以一般的重结晶方法很难达到高纯度的要求。同时由于邻氯对硝基苯胺的熔点较低(108℃)，低于合成反应的温度，在反应过程中极易碳化和引起副反应的发生而导致氯硝柳胺粗品质量的波动，增加了提纯工作的难度。考虑氯硝柳胺分子中有酚羟基，具有一定的酸性，同时氯硝柳胺不溶于水的特性。本专利技术选择了合成出来的氯硝柳胺粗品(含量在54-85％)与有机胺反应生成氯硝柳胺的胺盐，氯硝柳胺乙醇胺盐经过滤、中和，洗涤干燥后得医药级氯硝柳胺(含量≥99％)，且产品质量稳定，提纯收率达90％以上，是一条最佳的工业化生产路线。本专利技术的中和反应是在水体系中进行，克服了多次重结晶处理的复杂工艺，避免了在溶剂条件下的离心过滤的安全环保问题。由于氯硝柳胺不溶于水，保证了提纯的收率达到90％，远远大于重结晶工艺的收率。本专利技术的有机胺仅仅有助于氯硝柳胺与反应原料的分离，在提纯过程中并不消耗，所以可以循环使用。同时该专利技术指出分子量较大的有机胺更利于氯硝柳胺粗品的提纯，分子量较大的有机胺在处理过程中不易损失，故本专利技术的方法具有成本低的特点。本专利技术中使用的有机胺可以为脂肪胺或芳烃胺，尤以脂肪胺效果最佳，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。采用芳烃胺进行提纯处理时，应适当提高温度，控温在50-80℃。调节PH用的酸可以为盐酸、稀硫酸、稀硝酸、稀氢溴酸等。本专利技术由于使用的溶剂是水溶性很好的溶剂，如乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇等，以及水，所以在提纯后的氯硝柳胺产品中不存在溶剂残留超标的问题。本专利技术所使用的有机胺可套用7批以上，用NaOH调节母液PH＝10-12，再经简单蒸馏醇类溶剂即可回收使用。本专利技术的方法简单、质量稳定、收率高、成本低、对环境友好，符合化学领域最为推广的绿色化学主题。同时，进一步研究表明，当粗品氯硝柳胺含量降至52.85％，通过该工艺仍可以一次性得到医药级的氯硝柳胺原料，不影响产品的质量与收率。实验表明该方法对原料质量无特殊要求。以下举几个具体事例以供参考实施事例1取上步合成所得样品(粗原粉，含量在54-85％之间波动均可)15.0克，加入乙醇150-300ml，搅拌加热至40-60℃，产品部分溶解，呈亮黄色悬浮液，缓慢滴加乙醇胺4.8g，滴毕，体系逐渐变为橙红色，继续回流反应1小时。然后逐渐冷却至室温，搁置冰箱急冻室中过夜(约-10℃，4-12小时)抽滤，得桔红色粉状固体16.0克，(含量＝99.5％)，收率达88.7-93.1％。取上步所得氯硝柳胺有机胺盐粉末10克，加水100ml充分搅拌后，体系为橙色糊状物，pH＝8-9，搅拌下滴加稀盐酸(1∶1，v/v)调pH＝1，加热至60℃，恒温15分钟，体系变为淡黄色糊状物，保持反应体系pH＝1，逐渐冷却至0℃，抽干，得淡黄色原粉和母液，滤饼用100ml 0℃水洗涤2次，抽滤，干燥，得医药级氯硝柳胺纯品(含量99％以上)，两步总收率大于90％。实施事例2取上步合成所得样品(粗原粉，含量在54-85％之间波动均可)15.0克，加入乙醇150-300ml，搅拌加热至56-58℃，产品部分溶解，呈亮黄色悬浮液，缓慢滴加二乙醇胺8.5g，滴毕，体系逐渐变为橙红色，继续回流反应1小时。然后逐渐冷却至室温，搁置冰箱急冻室中过夜(约-10℃，4-12小时)抽滤，得桔红色粉状固体17.8克，(含量＝99.5％)，收率达88.7-93.1％。取上步所得氯硝柳胺有机胺盐粉末10克，加水100ml充分搅拌后，体系为橙色糊状物pH＝8-9，在室温下搅拌下滴加稀盐酸(1∶1，v/v)调pH＝1，体系变为淡黄色糊状物，保持反应体系pH＝1，逐渐冷却至0℃，抽干，得淡黄色原粉和母液，滤饼用100ml0℃水洗涤2次，抽滤，干燥，得医药级氯硝柳胺纯品(含量99％以上)，总收率大于90％。实施事例3取上步合成所得样品(粗原粉，含量在54-85％之间波动均可)15.0克，加入甲醇150-300ml，搅拌加热至40-60℃，产品部分溶解，呈亮黄色悬浮液，缓慢滴加乙醇胺4.8g，滴毕，体系逐渐变为橙红色，继续回流反应1小时。然后逐渐冷却至室温，搁置冰箱急冻室中过夜(约-10℃，4-12小时)抽滤，得桔红色粉状固体，含量约99.5％，收率达88.7-93.1％。取上步所得氯硝柳胺有机胺盐粉末10克，加水100ml充分搅拌后，体系为橙色糊状物，pH＝8-9，搅拌下滴加稀盐酸(1∶1，v/v)调pH＝1，加热至60℃，恒温15分钟，体系变为淡黄色糊状物，保持反应体系pH＝1，逐渐冷却至0℃，抽干，得淡黄色原粉和母液，滤饼用100ml 0℃水洗涤2次，抽滤，干燥，得医药级氯硝柳胺纯品(含量99％以上)，两步总收率大于90％。实施事例4取上步合成所得样品(粗原粉，含量在54-85％之间波动均可)15.0克，加入丙酮150-300ml，搅拌加热至40-60℃，产品部分溶解，呈亮黄色悬浮液，缓慢滴加乙醇胺4.8g，滴毕，体系逐渐变为橙红色，继续回流反应1小时。然后逐渐冷却至室温，搁置冰箱急冻室中过夜(约-10℃，4-12小时)抽滤，得桔红色粉状固体，含量约99.5％，收率达88.7-93.1％。取上步所得氯硝柳胺有机胺盐粉末10克，加水100ml充分搅拌后，体系为橙色糊状物，pH＝8-9，搅拌下滴加稀盐酸(1∶1，v/v)调pH＝1，加热至60℃，恒温15分钟，体系变为淡黄色糊状物，保持反应体系pH＝1，逐渐冷却至0℃，抽干，得淡黄色原粉和母液，滤饼用100ml 0℃水洗涤2次，抽滤，干燥，得医药级氯硝柳胺纯品(含量99％以上)，两步总收率大于90％。权利要求1.一种提纯氯硝柳胺粗品的制备方法，其特征是在有机溶剂中将氯硝柳胺与有机胺反应制得氯硝柳胺的胺盐，然后经酸碱中和，抽滤，冰水洗涤，一次工艺处理可得到医药级的氯硝柳胺原料(含量≥98.5％)。其有机胺相对于氯硝柳胺的投料比为1∶1.2-1.6(mol/mol)；红外干燥条件为60-80℃，干燥时间为5-8h；用酸调节PH值时，控制PH＝1-3；两次结晶温度0-10℃，结晶时间3-20h。2.根据权利1所述的制造方法，使用的有机胺可以为脂肪胺或芳烃胺，尤以脂肪胺效果最佳，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺、二甲胺、三甲胺等。采用芳烃胺进行提纯处理时，应适当提高温度，控温在50-80℃。3.根据权利1所述的制造方法，调节PH用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提纯氯硝柳胺粗品的制备方法，其特征是在有机溶剂中将氯硝柳胺与有机胺反应制得氯硝柳胺的胺盐，然后经酸碱中和，抽滤，冰水洗涤，一次工艺处理可得到医药级的氯硝柳胺原料（含量≥９８．５％）。其有机胺相对于氯硝柳胺的投料比为１∶１．２－１．６（ｍｏｌ／ｍｏｌ）；红外干燥条件为６０－８０℃，干燥时间为５－８ｈ；用酸调节ＰＨ值时，控制ＰＨ＝１－３；两次结晶温度０－１０℃，结晶时间３－２０ｈ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李志良，刘永红，杨胜喜，李根容，覃仁辉，王琦，王娇娜，吴士容，汪蓉，汤长生，
申请(专利权)人：李志良，刘永红，杨胜喜，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]