吐温80注射剂在肿瘤治疗中的物质基础及热疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种对表面活性剂吐温８０处理的方法，以及经本发明专利技术方法处理后获得的吐温８０纯化制剂。本发明专利技术还涉及该吐温８０制剂在制备温热疗法增敏剂的药物中的应用，及其在温热疗法治疗肿瘤中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种对表面活性剂吐温80处理的方法，以及经本专利技术方法 处理后获得的吐温80制剂。本专利技术还涉及该吐温80制剂在制备温热疗法 增敏剂的药物中的应用，及其在温热疗法治疗肿瘤中的应用。
技术介绍
温热疗法(Thermochemotherapy )治疗肿瘤是近年来一种再度为人所 关注的治疗癌症的新的古老方法。其与手术、放疗、化疗、免疫疗法 并称肿瘤五大疗法，它的主要作用机理是肿瘤细胞较正常细胞对温热更为 敏感，具有选择性杀伤肿瘤细胞效应，目前在临床应用中已取得了一定的 良好疗效。温热疗法的历史可以追朔到100多年前。早在1866年，Bush首先才艮 道了l例面部肉瘤患者，在感染丹毒持续数日的高热后，面部肿瘤逐渐缩 小，2年后肿瘤完全消失，患者存活。1893年Coley在《美国医学杂志》 上发表了他研究的发热疗法(fever therapy)，本质上是一种全身高 热疗法，与他同年代的一些医生在临床上应用并未取得象Coley所报告的 治愈率(50。/。)那样高。此后温热疗法经历了漫长的，几乎停滞不前的历史。 1962年，Crile的临床和实验研究报告奠定了温热疗法在肿瘤治疗中的生 物学基础。本世纪70年代随着微波和超声技术的发展使热疗治癌得到飞 跃。研究表明:急性缺氧的细胞对加热反应不敏感，而代谢性消耗导致的 慢性缺氧的细胞对热最敏感。实验证实:正常细胞加热到45。C以上才发生坏死，而肺瘤细胞在40°C 43。C即开始死亡。长期的酸性环境，营养不良 慢性缺氧，使肿瘤细胞对热敏感性增强，这是温热治癌的一个决定因素。 由于正常组织和肿瘤组织的微循环不同，肿瘤组织微循环特点是肿瘤组织 微血管基底膜不健全，不规则地扩张，扭曲，狭窄，紊乱；肿瘤组织直接侵: 犯微血管造成管腔狭窄闭塞，引起血供障碍；肿瘤血管发育不健全，缺乏神 经感受器，对热的反射能力差。这些特点造成肿瘤血管交换能力差，加热 时，正常组织血流量明显增加，将热量及时带走，散热容易，温度不会明 显升高；而肿瘤组织加热之初，血流量增加，随之减慢，肿瘤组织散热困难， 造成热量积聚在瘤组织内，温度升高显著，故加热可以有选择地作用于肿 瘤组织而不一定损伤到临近的正常组织，这是热疗治癌的另一决定因素。迄今为止，大量基础及临床研究已在不同程度上揭示了热疗的生物学 机制。其中最主要的因素包括肿瘤的pH值、肿瘤的血流、肿瘤细胞的热 耐受、热疗剂量以及热疗的放射增敏和化疗增敏作用。温热治疗具有以下特点(l)温热选择性作用于肿瘤细胞；(2)与放疗 和化疗不同，可杀伤肿瘤的乏氧细胞；(3)肿瘤在低PH值时温热有更大的杀 伤作用；(4)并用放疗有协同作用，更易杀灭抗拒放射的S期细胞。但是，单纯温热治疗有一定的局限性实验证明，单用热疗治癌，肿瘤 内的温度必须达到一定的高度并维持一定的时间，才能保证肿瘤细胞全部 被杀死。杀死肿瘤细胞所需的温度和时间与体外培养细胞的结果相近，约需 42°C、 2h或43C、 lh 。由于加热过程中温度是不断变化的，要维持杀死 癌细胞所需的有效温度，加热时间，病人难以忍受。而且，由于各种肺瘤的 种类、形态、大小各异，同一肿块中心和周围对热敏感性不同，况且体外局 部热疗很难使深部肿瘤病灶温度上升。而且，正如上文所分析的那样，虽然正常细胞与肿瘤细胞对热耐受的 临界温度存在一定差別，但是正常细胞与肿瘤细胞对热耐受的临界温度相 差较接近(约为2。C)，所以如何提高肺瘤细胞对热的敏感性，以便在同样 的温度下取得更好的疗效、或者在较低的温度下(这样更安全，为大多数 病人能耐受)取得和在较高温度下同样的疗效是当前研究热疗的一个重要方向。温热对细胞损伤最初的靶点在细胞质膜(包括细胞器的膜)。细胞膜是 由双脂质分子层中镶嵌有蛋白质组成的既有一定的流动性，又具有有序性 的液晶态膜，这种结构的完整性是维持细胞生命活动的必要条件。温热作用可引起膜的脂质分子活动加快，分子间距加大，膜的流动性 加速，通透性发生改变。当温度达到一定阈值时，液晶态发生相变，并导 致蛋白质氢键不稳定，造成膜蛋白主体结构的可逆性和不可逆性改变，以 致引起膜蛋白变性、脱落，异位等变化。肿瘤细胞对热敏感性较正常细胞高是由于肺瘤细胞的糖代谢是以糖酵解为主，因此细胞内PH较正常细胞低。而且肿瘤细胞膜的组成与正常细胞 不同，肿瘤细胞膜中含油酸和/或多不饱和脂肪酸的比值较高，胆固醇含量 较低，这样就造成膜的流动性增加，膜的稳定性下降。它的细胞质膜的液 晶较正常细胞更趋真液态，所以肿瘤细胞对温热较正常细胞更加敏感。目前认为作用于细胞膜的一些药物可以增强温热对胂瘤细胞的损伤作 用，主要认为是这些药物1、作用于细胞膜脂质引起膜结构改变和流动性 增加，影响膜的离子通透性、膜的稳定性和信息传递；2、作用于细胞膜蛋 白质，引起膜蛋白变性、脱落，影响膜受体、膜上的镶嵌蛋白、载体的功 能；3、抑制热耐受的形成。综上所述，虽然目前温热疗法治疗肿瘤的机理已为学界所了解和广泛 接受，但是如何降低温热的温度使之更适合临床应用，以及选择有效的、 具有临床应用价值的温热增敏剂是目前急需解决的问题。目前作用于细胞膜的药物可以分为作用于膜蛋白的药物和作用于膜脂 质的药物两大类。但是常用的作用于膜蛋白的药物，例如苯曱醛，乙醇等 这类化学制剂无法直接应用人体，因此其作为药物应用尚有很大的困难。 而作用于膜脂质的药物例如局部麻醉药、二性霉素B等因有一定的副作用 而难以应用。本专利技术的研究人员发现医药中常用作制剂的辅料吐温80 (聚氧乙烯 脱水山梨醇酐单油酸脂)配制成乳化剂或溶液，可用于增加温热治疗的效 果。吐温80为聚乙烯脱水山梨醇酐单油酸酯，是山梨醇的一次和二次脱水 产物。其分子内含多个不饱和烯键，具体分子式为由于分子中包含亲水性聚氧乙烯基H(C2H40)nO—，因此是一种医学、日 化和食品业中常用做增溶或乳化的附加剂，在医药领域，吐温80作为注射 剂及其他剂型中的增溶、乳化剂等药物辅料使用。但是研究发现，大剂量使用吐温80有一定的副作用，特别是在一定浓 度时静脉给药会产生溶血作用。另一方面，对于动物和人的应用的剂量较 大，副作用也较大。本专利技术研究人员发现，通过对吐温80进行特殊工艺处理后获得的产物 可提高温热疗法抑制肿瘤的效果，且在满足人体安全的剂量下具有良好的 效果，从而克服了现有温热增敏剂的缺陷，能有效应用于临床。本专利技术的目的在于提供一种制备吐温80热疗法增敏剂的方法，其步骤 为取吐温80原液加注射用水或注射用生理盐水溶液稀释至10%浓度， 加热至70。C搅拌20分钟，冷却、过滤、灌封，12rC灭菌15分钟，自然 冷却至70C振荡20分钟，然后自然冷却至室温。本专利技术要求保护一种温热疗法增敏剂，其特征在于:它是通过取吐温
技术实现思路
80原液加注射用水或注射用生理盐水溶液稀释至10%浓度，加热至7UTC 搅拌20分钟，冷却、过滤、灌封，12rC灭菌15分钟，自然冷却至70。C 振荡20分钟，然后自然冷却至室温所制备得到的。如上文所述的温热疗法增敏剂，其特征在于其可在稀释2倍、4倍、8 倍、16倍的情况下使用。本专利技术还要求保护所述的温热疗法增敏剂在制备治疗肺瘤的温热疗法 增敏剂中的应用。如上文所述的应用，其特征在于所述的增敏剂可增强温热疗法的抑瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种温热疗法增敏剂，其特征在于：它是通过取吐温８０原液加注射用水或注射用生理盐水溶液稀释至１０％浓度，加热至７０℃搅拌２０分钟，冷却、过滤、灌封，加热灭菌，自然冷却至７０℃，振荡２０分钟，然后自然冷却至室温所制备得到的。

【技术特征摘要】
1、一种温热疗法增敏剂，其特征在于它是通过取吐温80原液加注射用水或注射用生理盐水溶液稀释至10％浓度，加热至70℃搅拌20分钟，冷却、过滤、灌封，加热灭菌，自然冷却至70℃，振荡20分钟，然后自然冷却至室温所制备得到的。2、 如权利要求1所述的温热疗法增敏剂，其特征在于其可在稀释2 倍、4倍、8倍、16倍的情况下使用。3、 如权利要求1所述的温热疗法增敏剂在制备治疗肿瘤的温热疗法增 敏剂中的应用。4、 如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的增敏剂可增强温热疗 法的抑瘤效果。5、 如权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：瞿伯荣，
申请(专利权)人：罗益无锡生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]