本发明专利技术涉及一种具有光学活性的１－（１－萘）乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明专利技术以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体１－（１－萘）乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型（Ｓ构型）和（Ｒ构型）的１－（１－萘）乙胺，一次拆分手性ｅ．ｅ．值可达９８％以上，收率达３０％以上。主要用于制备具有光学活性的Ｓ构型１－（１－萘）乙胺和Ｒ构型１－（１－萘）乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，特别涉及一种通过拆分消旋的1-(1-萘)乙胺获得光学纯(S) -1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺的方法。
技术介绍
手性(S) -1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺是一种较为有用的药物 中间体。其制备方法一般有以下几种酶拆分(/"A'a" / C&ot. B 2005 , 44, 1312-1316; J. Org. Chem. 1997, 62， 3488-3495);化学拆分.-用手性oc-羟基萘 乙酸(US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保护的手性 甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002， 13， 2277-2282 )。通过相应的醛经不对称合成得到 (WO2004/110976;/ Og. C/zew. 1992, 57, 1237-1241).在己有报道中，不对称合成法，成本较贵，有时还很难得到光学纯度较高的 产品，酶拆分不易操作，目前所有报道的化学拆分剂价格昂贵，不易大规模使用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯的(S)-1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺的方法。主要解决不对称合成法存在的成本较贵不易规模生产的技术问题。本专利技术的技术方案对1-(1-萘)乙胺进行手性拆分以手性的天冬氨酸为手 性拆分剂(诱导剂)，以水，或二氧六环和水作溶剂，在加热情况下将消旋体的 萘)乙胺获与手性的天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解 度的不同进行拆分，分离并制备两种构型(S构型)和(/ 构型)。反应式如下上述工艺中，二氧六环和水的体积比为1:10-10:1,最佳体积比为2:3，加 热温度控制在使反应液澄清。手性的天冬氨酸与消旋体的1-(1-萘)乙胺的反应当 量比为1:1。在本拆分工艺过程中，以消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以L一天冬氨酸或D 一天冬氨酸作为拆分剂，水或水和二氧六环的混合物作为溶剂，根据其盐溶解度 的不同进行拆分。拆分时，先将手性天冬氨酸和消旋1-<1-萘)乙胺在加热下溶解 于水和二氧六环的混合液，冷却，析结晶，过滤得到某一手性异构体的对映体晶 体盐。然后，经碱化，提取，浓縮即得目标化合物。将前面过滤所得的母液碱化， 提取，浓缩后得到富含另一种构型的游离胺。然后，按照上述操作方法，加入另 一种构型的天冬氨酸，可得另一种构型的目标产物。如此反复拆分，即可达到高 产率的效果。本工艺中，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等； 拆分温度控制在使反应液澄清。本专利技术的有益效果是本专利技术所述反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分 1-(1-萘)乙胺消旋体的方法，拆分方法简单，效果良好， 一次拆分手性e.e.值可 达98%以上，收率达30%以上。为手性化合物的分离与制备提供了可借鉴的省时、 经济、高效的制备方法。具体实施例方式实施例11、 (S) -1-(1-萘)乙胺的制备 方法A:1-(1-萘)乙胺(5g, 2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到二氧六环 (10 ml)和水(100ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤， 得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(1 ml)和水(10ml)重结晶， 得到的固体加入到水(50ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲烷(60ml， 30ml,20ml)提取三次，二氯甲垸层合并，用水(30 ml),饱和盐水(30 ml) 各洗涤一次，用无水N32S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物(0.6 g，收率24%)方法B:1-(1-萘)乙胺(5g， 2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到二氧六环 (100 ml)和水(10ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤， 得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(10 ml)和水(1 ml)重结晶， 得到的固体加入到水(50ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲烷(60ml， 30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30 ml)，饱和盐水(30 ml) 各洗涤一次，用无水N32S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物(1.2 g， ee%: 85%，收率24%)。 方法C:1-(1-萘)乙胺(5 g， 2.9 mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到水(20 ml) 的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，没有得到(S) -1-(1-萘) 乙胺的天冬氨酸盐。 方法D:1-(1-萘)乙胺(500 g， 2.9 mol)和L-天冬氨酸(389 §, 2.9 mol)加入到二氧六环 (1000 ml)和水(1500 ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过 滤，得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml) 重结晶，得到的固体加入到水(500 ml)中，用K2CCb调pH至9-10，用二氯 甲烷(600 ml， 300 ml，200 ml)提取三次，二氯甲垸层合并，用水(300 ml)， 饱和盐水(300 ml)各洗涤一次，用无水Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得 到淡黄色油状物(95 g，收率38%)。实施例21、 (R) -1-(1-萘)乙胺的制备1-<1-萘)乙胺(500 g， 2.9 mol)和D-天冬氨酸(389 g， 2.9 mol)加入到二氧六环 (1000 ml)和水(1500 ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过 滤，得到(R) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750 ml) 重结晶，得到的固体加入到水(500 ml)中，用1<20)3调pH至9-10，用二氯 甲烷(600 ml， 300 ml， 200 ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300 ml)， 饱和盐水(300 ml)各洗涤一次，用无水Na,2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得 到淡黄色油状物(100 g，收率40%)。实施例3L. D-天冬氨酸交叉拆分将实施例1或2中得到的母液用1<20)3碱化后，用二氯甲垸(1000 ml， 500 ml， 300 ml)提取三次，用水(500 ml)，饱和盐水(500 ml)各洗涤一次，用无水 Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物.再加入二氧六环(1000 ml)和水(1500ml)的混合溶液，D-天冬氨酸或L-天冬氨酸(276g)被加入加热至 反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-I-O-萘)乙胺的天冬氨酸盐或(S)-I-(I-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750 ml)重结晶，得到的固 体加入到水(1000 ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲垸(1000 ml， 500本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种拆分制备光学纯１－（１－萘）乙胺的方法，其特征是：以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下将消旋体１－（１－萘）乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐，然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并获得光学纯１－（１－萘）乙胺，光学纯１－（１－萘）乙胺有两种构型，即Ｓ构型１－（１－萘）乙胺和Ｒ构型１－（１－萘）乙胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨武星，马建义，周雄山，张宗华，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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