本发明专利技术提供用于在患者中停止或减慢亨廷顿疾病的一种或多种症状，更具体地，选自无意识动作，例如无意识舞蹈病、震颤和抽搐和步态退化的症状进展的３，１１ｂ－顺－二氢丁苯喹嗪。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3，11b-顺-二氢丁苯喹嗪用于治疗亨廷顿病症状的用途的制作方法3,11 b-顺-二氩丁苯喹嗪用于治疗亨廷顿病症状的用途 本专利技术涉及二氢丁苯喹嗪在治疗亨廷顿疾病中的用途。 专利技术背景亨廷顿疾病，以前称为亨廷顿舞蹈病是一种通常不能治愈的遗传神 经变异性疾病，该疾病由CAG三核苦酸在位于染色体4p16.3中的IT15 基因中重复表达(称为HD突变)，产生称为亨廷顿的异常蛋白质形式引 起。异常蛋白质触发导致大脑紋状体区域中神经元的死亡的过程，可能 是通过在许多类型神经元中异常蛋白质的结块或凝集。亨廷顿疾病(HD)基因包含DNA片段，它含有编码氨基酸谷氨酸的 核苷CAG的重复序列，人们发现如果在基因中存在30或更少的CAG 重复单元，带有该基因的人将不感染HD,然而带有存在超过40个CAG 重复单元的基因的人有感染该疾病的倾向。亨廷顿疾病通过正染色体显性的遗传类型遗传，因而每个HD感染 的双亲的小孩有50%遗传该症状的机会。亨廷顿疾病的症状通常出现在 约30-50岁的年龄，疾病通常进展超过10-25年时期。疾病的特征和症 状包括个性改变、压抑、情绪波动、不稳定步态、无意识舞蹈、颤搐和 抽搐动作和颤动、痴呆、说话含糊、下降的判断力、难以吞咽和喝醉外 表。一旦个体出现亨廷顿疾病的症状，疾病过程可持续10-30年，HD 过程通常可大致分成三个阶段，早期、中期和晚期。在早期，患者仍可进行大多数正常活动，他们仍可工作，仍能够驾 驶。尽管他们会显示轻微的不可控制的动作、絆倒和笨拙、缺乏注意力、 短时记忆力下降和忧郁以及情绪波动，无意识动作相对轻微，说话仍然 清晰和痴呆，如果存在，是轻微的。在中期阶段，患者变得更加丧失能力，在某些日常活动中，通常需 要帮助，在此阶段，跌倒、体重降低和吞咽困难会变成问题，对不熟悉 的观察者痴呆变得更加明显，此外，不可控制的活动变得更加明显。在晚期，患者恶化到需要几乎全天护理的程度，许多人需要在医院 或疗养院里持续照料。在此阶段，它们不再能够行走或说话，虽然它们会显示较少的无意识动作，会变得更加呆板。在此阶段的患者通常不能 够吞咽代食物，在此阶段，大多数患者失去观察力，明显对其周期环境 无意识。当患者最终死亡时，死亡原因通常与相同自然原因有关，导致 以其它严重患者，例如营养不良或肺炎死亡。根据US神经学症状和休克国家学会(NINDS),国家健康学会(NIH) 的一个分会，目前还没有停止或逆转亨廷顿疾病进程的办法。已作出努力以开发HD的治疗方法，Karpuj等在Nature Medicine, 2002年2月，vol.8, no.2, pl43-149中的一项研究包括给药乌洛托品，显 然乌洛托品失活谷氨酰胺酶，该酶有助于产生引起该疾病的亨廷顿蛋白 质的结块。然而，目前据申请人所知，目前没有用于治疗或停止亨廷顿 疾病进程的可用药物。引起亨廷顿疾病的基因的发现(参见i仑文the Huntington's Disease Colla隱borative Group, Cell, Vol. 72， March 26, 1993, p971)能够开发诊断 存在基因突变形式的试验。利用聚合酶链(PCR)测定IT-15基因中CAG 重复单元的数目的诊断试验是目前广泛采用的，能够预言患者是否会发 展为亨廷顿疾病的症状；参见例如M. Hayden等人的综述Am. J. Hum. Genet. 55:606-617 (1994》S. Hersch的文章The Neurogenetics Genie: Testing for the Huntington's disease mutation. Neurol. 1994; 44:1369-1373 和R. R. Brinkman等人的文章(1997) The likelihood of being affected with Huntington disease by a particular age, for a specific CAG size, Am. J. Hum. Genet. 60:1202-1210。丁苯喹嗪(化学名1,3,4,6,7,1 lb-六氢-9,10-二曱氧基-3-(2-曱基丙 基)-2H-苯并(a)喹。秦-2-酮)从50年代后期开始用作治疗药物，最初开发为 安定药，目前丁苯p奎。秦用于运动机能亢奋动作疾病，例如亨廷顿疾病、 单侧抽搐、老年舞蹈病、痉挛、迟緩运动障碍和图雷特综合症的症状治 疗，参见Jankovic等，Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8): 1279-81和 Jankovic等，Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62。丁苯喹嗪的主要病理学作用是通过抑制人体小泡单胺输送因子同 型2(hVMAT2)降低中枢神经系统中单胺(例如多巴胺、5-羟色胺和降肾 上腺素)的供给，药物还阻断突触后多巴胺受体。丁苯喹嗪是治疗各类运动机能亢奋运动症状的有效和安全的药物， 与典型的精神抑制药相比，没有显示导致迟緩运动障碍。然而，丁苯喹溱显示许多与剂量有关的副作用，包括引起压抑、帕金森病、睡意、神 经过敏或焦虑、失眠和在个别情况下，精神抑制的恶性综合症。丁苯喹。秦的主要作用密切类似于利血平的作用，但与利血平不同的是，它没有对VMAT1输送因子的活性，没有对VMAT1输送因子的活性 意味着比利血平更小的末梢活性，因而不产生与VMAT1有关的副作用， 例如血压过4氐。丁苯喹嗪的化学结构示于附附图说明图1中。附图l-丁苯喹。秦的结构 该化合物在3和llb碳原子有手性中心，因此理论上可存在总共4 个异构体形式，如附图2所示。在附图2中，每个异构体的立体化学用Cahn, Ingold和Prelog开发 的R和S，，命名法定义，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry 第4版，JohnWiley&Sons, New York, 1992, pl09-l 14。在附图2和本专 利申请的其他部分，名称R，，或S以碳原子的位置编号顺序给出， 因此，例如RS是3R,llbS的速记符号。同样，当如以下所述的二氲丁 苯会溱中存在三个手性中心时，名称R，，或S以碳原子2,3和llb附图2-可能的丁苯喹溱异构体的顺序列出，因此，2S,3R,llbR以速记形式称为SRR,等等。商业获得的丁苯喹。秦是RR和SS异构体的外消旋混合物，显然RR 和SS异构体(由于在3和llb位置的氬原子具有反式相对方向，下文单 独或共同地称为反式丁苯喹。秦)是热力学上最稳定的异构体。丁苯喹。秦有稍微差和不定的生物利用率，它被第 一次代谢作用大量 代谢，通常在尿中检测到很少或没有未改变的丁苯喹嗪。主要代谢物是 二氲丁苯喹嗪(化学名2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4，6,7，111>六氢-9，10-二甲氧基-苯并(a)喹。秦)，它是通过还原丁苯喹嗪中的2-酮基形成的，被 认为是药物活性的主要原因(参见Mehvar等，Drug Metab.Disp， 15, 250-255 (1987)和J. Pharm. Sci , 76, No.6, 461-465(1987)),和本文档来自技高网...
【技术保护点】
在患者中用于停止或减慢亨廷顿疾病的一种或多种症状，更具体地，选自无意识动作，例如无意识舞蹈病、震颤和抽搐和步态退化的症状进展的３，１１ｂ－顺－二氢丁苯喹嗪。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-7-14 0514501.61.在患者中用于停止或减慢亨廷顿疾病的一种或多种症状，更具体地，选自无意识动作，例如无意识舞蹈病、震颤和抽搐和步态退化的症状进展的3，11b-顺-二氢丁苯喹嗪。2. 用于预防治疗确定为带有亨廷顿疾病突变基因的患者的3，llb-顺-二氬丁苯喹溱。3. 用于预防治疗年龄15-50岁，带有HD基团突变形式，但还没有 发作疾病症状的患者的3,11b-顺-二氪丁苯喹。秦，预防治疗用于预防或减 緩与亨廷顿疾病有关症状的发作。4. 权利要求1-3的任何之一用途的3,11b-顺-二氪丁苯喹嗪，其中 3,11b-顺-二氢丁苯喹。秦为基本上纯形式，例如异构体纯度超过卯％,大 于95%，更优选大于98%。5. 上述权利要求的任何一项的用途的3,11b-顺-二氩丁苯喹。秦，其 中3,11b-顺-二氬丁苯喹嗪是(+)-异构形式。6. 上述权利要求的任何一项的用途的3，11b-顺-二氳丁苯喹。秦，其 中3,11b-顺-二氲丁苯喹嗪具有式(Ia):7. 上述任何的任何一项的用途的3,11b-顺-二氢丁苯喹。秦，其中二 氲丁苯喹嗪是酸加成盐形式。8. 权利要求7的用途的3,11b-顺-二氢丁苯喹嗪，其中盐是甲磺酸盐。9. 上述权利要求的任何一项中定义的3，11b-顺-二氬丁苯喹。秦在生 产用于停止或减慢亨廷顿疾病的一种或多种症状，更具体地，选自无意 识动作，例如无意识舞蹈病、震颤和...
【专利技术属性】
技术研发人员：R特理吉特，T菲尤，
申请(专利权)人：剑桥实验室爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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