反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途制造技术

本发明专利技术涉及反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途。本发明专利技术涉及反式类胡萝卜素化合物和其盐以及其组合物、制备其的方法和其用途。这些化合物可用于提高包括人类在内的哺乳动物的红细胞和体组织间的氧的扩散能力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2005年2月24日提交的临时申请60/655,422的利益，在此以参考的方式将其全部内容引入本申请。本专利技术的完成得到了美国海军研究处授予的合同号N00014-04-C-0146的政府资助。政府在本专利技术中享有某些权利。本专利技术包括制备反式类胡萝卜素、双极性反式类胡萝卜素(BTC)(包括双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)如反式藏花酸钠(TSC))、化合物自身的改进的化学合成方法，其配制和给药的方法以及使用它们的方法。
技术介绍
类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单元组成的碳氢化合物，所述类异戊二烯单元以相对于分子中心呈反转排列的方式连接。分子的主链(骨架)由共轭的碳-碳双键和单键组成，也可以含有侧基。虽然一度认为类胡萝卜素的骨架含有40个碳，但是早已证实类胡萝卜素也可以具有少于40个碳原子的碳骨架。围绕碳-碳双键的四个单键都处于同一平面。如果侧基都在碳-碳双键的同一侧，这些基团被定义为顺式；如果侧基分别在碳-碳键的相反侧，则其被定义为反式。因为有大量双键，类胡萝卜素有极大的可能发生几何(顺/反)异构，并且异构化容易在溶液中出现。在类胡萝卜素的许多特性等方面已有一系列的很好的参考书(“Carotenoids”，G.Britton，S.Liaaen-Jensen和H.Pfander编辑，Birkhauser Verlag，巴塞尔，1995，在此以参考的方式引入其全部内容)。 许多类胡萝卜素是非极性的，并因此不溶于水。这些化合物极端疏水，使得难以制备其生物用途的制剂，因为，为了溶解它们，就必须使用有机溶剂而不是水性溶剂。另一些类胡萝卜素是单极性的，具有表面活性剂的特征(一个疏水部分和一个亲水极性基)。因此，这些化合物被吸引在水溶液的表面而不是溶解于本体液体中。存在少量的天然双极性类胡萝卜素化合物，这些化合物包含中心疏水部分以及各自位于分子一端的两个极性基团。据报道(“Carotenoids”，Vol.1A，p.283)，类胡萝卜素硫酸酯具有“至多0.4mg/ml的显著的水溶解度”。其他可能被认为是双极性的类胡萝卜素在水中也不太溶解。这包括二醛和二酮。也报道了藏花酸的双吡啶盐，但在室温下其水溶解度小于1mg/ml。双极性类胡萝卜素的其他例子是藏花酸和藏花素(都是在香料藏红花中发现的)。然而，藏花酸只是少量溶于水。实际上，在所有的天然双极性类胡萝卜素中，只有藏花素显示出显著的水溶解性。 美国专利4,176,179；4,070,460；4,046,880；4,038,144；4,009,270；3,975,519；3,965,261；3,853,933和3,788,468(在此以参考的方式引入每一个专利的所有内容)涉及藏花酸的各种用途。 美国专利6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)和其用途。通过将天然存在的藏红花与氢氧化钠反应，然后提取而制得TSC。专利6,060,511包括制备双极性反式类胡萝卜素盐(反式藏花酸钠)的提取方法、经纯化的提取所得组合物和该组合物的各种用途如提高氧扩散能力和治疗出血性休克。 PCT申请US03/05521涉及制备双极性反式类胡萝卜素盐的化学合成方法和使用其的方法。 下图表示PCT申请US03/05521中所描述的TSC的化学合成过程的最后几步。 如PCT申请所述，TSC的全合成过程通过下面两图所示的多步合成步骤得到了关键中间体“化合物A”和“化合物B”。 非所需二醛向所需二醛的异构化 对恶性肿瘤或癌症的通常治疗方式是放射疗法。所用的放射线是电磁波或带电或中性粒子的形式。电磁波以X射线或伽马射线为代表。带电的粒子采取电子、质子或重离子的形式，而中子是中性粒子的例子。在治疗过程中，可以通过外部光束、组织间插植或两者的组合来施用放射线。对于放射，拉德(rad)和戈瑞(Gray)是常用的测量单位。1拉德任何形式的放射剂量导致每克靶组织100尔格(erg)的能量吸收，1戈瑞等于100拉德。因此1厘戈瑞(cGy)等于1拉德。对于头和颈部的大部分小肿瘤而言，为时6～6.5周的6000～6500cGy的放射治疗一般就够了。而控制大一些的肿瘤可能需要为时6.5～7.5周的6500～7000cGy的剂量，对于大体积的病变，则需要更高的剂量。已知为时5周的5000cGy的剂量可以控制90-95％病人的亚临床疾病。 活的肿瘤细胞是具有无限分裂的能力的细胞。肿瘤细胞必须失去其再生能力，才可以认为是被杀死了。放射疗法的肿瘤控制是通过消灭肿瘤内的所有活细胞来实现的，并且伴随着每次治疗，既定剂量的放射会导致一定比例(而非大量)的活细胞的死亡。因此，肿瘤体积越大，肿瘤控制所需的总放射剂量就越大。已被放射疗法杀灭或杀死的肿瘤细胞不一定发生形态学的改变，而是通常在有丝分裂期(细胞分裂)显示细胞死亡。重要的是，应注意该死亡可能并不随着放射后的第一次细胞分裂而发生。在细胞死亡变得特别显著前，可能存在几次显然成功的细胞周期，但仍认为该细胞不再存活，因为其无限再生能力已丧失。 肿瘤细胞的放射敏感性受许多因素影响。不久前，据认为肿瘤组织学和定位学在用放射疗法进行肿瘤的潜在控制方面起了重要作用。毫无疑问，某些肿瘤比较难以用放射疗法控制，但不再觉得组织学重要。肿瘤内的活肿瘤细胞的数目和乏氧(缺氧)细胞的比例是决定放射敏感性的主要因素，它们都随特定肿瘤的大小而变。 多年来显而易见的是，氧在肿瘤对放射疗法的敏感性中起着重要作用。已明确确定乏氧肿瘤细胞更有耐放射性。虽然未完全了解该现象的机理，但认为氧的存在可将放射损伤固定在细胞内，否则易变的细胞将会修复。放射敏感性的最大的改变出现在0-20mm Hg范围内，该值明显低于静脉氧压。在实验的实体瘤中，证实有显著的缺氧，且显著的间接证据也表明了人肿瘤内的缺氧状况。缺氧状况会发展，因为肿瘤经常过度生长而不再适应其现有的血液供应。 化学疗法是用于治疗癌症的另一个方法。所施用的药物的实例有例如卡莫司汀(BCNU)、替莫唑胺(TMZ)、顺铂、甲氨蝶呤等，这些药物会导致肿瘤细胞的最终死亡或不再生长。已注意到，像放射疗法一样，化学疗法对乏氧细胞不太成功，而乏氧细胞经常出现在肿瘤中。 每四个美国人中就有一个患有高血压(high blood pressure)或高血压症(hypertension)。这种潜在威胁生命的病症可以在实际上没有症状的情况下存在。血压由两个值表示收缩压和舒张压。高血压通常定义为收缩压高于140mm Hg或舒张压高于90mm Hg；然而，这些定义已有变化，一些内科医师认为，无论是自然状态下还是在使用抗高血压药物的情况下，人一生的血压都应该维持在120/70。 一些人中，调节血压的系统出了故障遍布全身的微动脉保持收缩，使得大血管中的压力上升。持续的高血压——根据大多数专家的说法，是高于140/90mm Hg——被称之为高血压症。高血压人群中约90％具有现在所称的“本态性”高血压——该术语是指其没有可确认的病因。在剩余的10％的情况中，血压的升高是因为肾病、糖尿病或其他潜在的紊乱。
技术实现思路
本专利技术涉及多种新型的反式类胡萝卜素化合物，以及包含反式胡萝卜素化合物的许多组合物，包括含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有以下结构：　　　　＊＊＊　　藏花酸二乙酯　　　　所述化合物为２，６，１１，１５－四甲基－十六碳－２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ－七烯－１，１６－二羧酸二乙酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰L盖纳，马克兰茨，
申请(专利权)人：扩散药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]