包含双极性反式类胡萝卜素的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及包含双极性反式类胡萝卜素的组合物及其应用，所述组合物包含：i)双极性反式类胡萝卜素，ii)环糊精，和iii)包衣。本发明专利技术还涉及所述组合物在制备用于治疗患有代谢综合征的哺乳动物的药物中的应用，在制备用于治疗患有癌症的哺乳动物的药物中的应用，以及在制备用于治疗患有神经变性疾病的哺乳动物的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2011年06月02日的PCT国际申请PCT/US2011/000997的分 案申请，原申请为专利技术专利申请，进入国家阶段的申请号为201180033875. 6，名称为"双极 性反式类胡萝卜素的口服制剂"。 本申请要求2010年6月2日递交的美国临时专利申请第61/350, 804号的优先权， 并通过引用将该临时申请的全部内容并入本文。
本专利技术涉及扩散促进化合物的制剂。本专利技术的组合物通常包含双极性反式类胡萝 卜素、环糊精和包衣。所包含的组合物用口服递送的pH响应型化合物进行肠溶包衣。
技术介绍
通常认为经口服递送疗法是对患者进行药物递送的最为常用的方法，这是因为这 一途径通常增大了患者的依从性，减少与注射有关的副作用数量，并为使用者提供便利。这 种施用途径非常有利于对慢性病患者给药。 类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单元构成的碳氢化合物。该分子的骨架由共辄的 碳-碳双键和单键组成，且还可以具有侧基。已知藏花酸和反式藏花酸钠（TSC)能够增大 氧在水溶液中的扩散性。 美国专利第6, 060, 511号涉及反式藏花酸钠（TSC)及其用途。该专利覆盖了 TSC 的多种用途，例如改善氧的扩散性以及治疗出血性休克。 美国专利申请第10/647, 132号涉及用于制造双极性反式类胡萝卜素盐（BTC)的 合成方法以及它们的使用方法。 美国专利申请第11/361，054号涉及改进的BTC合成法以及BTC的新用途。 美国专利申请第12/081，236号涉及双极性反式类胡萝卜素作为预治疗物的用 途，和在外周血管疾病治疗中的用途。 美国专利申请第12/289, 713号涉及一类促进小分子扩散的新疗法。 美国临时申请第61/213, 575号涉及扩散促进化合物与溶栓药一起应用。 已经公开了多种双极性反式类胡萝卜素制剂。参见共同拥有的美国专利申请第 10/647, 132号和美国专利申请第11/361，054号。
技术实现思路
本专利技术的药物组合物包含扩散促进化合物、环糊精和包衣。本专利技术还涉及用于口 服递送双极性反式类胡萝卜素的药物组合物的形成方法，所述方法包括使双极性反式类胡 萝卜素与环糊精混合、将所述混合物添加至胶囊中或制成片剂、并添加包衣（有利的是肠 溶包衣）。本专利技术中还包括哺乳动物体内氧的扩散性的提高方法，和患有以缺氧为特征的疾 病或病况的哺乳动物的治疗方法，所述以缺氧为特征的疾病或病况例如包括缺血、癌症、创 伤性脑损伤、呼吸道疾病、出血性休克、心血管病、多器官衰竭、动脉硬化症、PAD、PVD、心肌 梗塞、肺气肿、哮喘、ALI、ARDS、COPD、高血压、脑水肿、乳头状瘤、脊髓损伤、中枢神经系统的 病况（特别是以神经变性为特征的疾病）和代谢综合征及其并发症。【附图说明】 图1示出了在实施例2中直接对（·）回肠（原位给药）和（〇）胃施用2. 9mg/ kg TSC后的平均TSC血浆浓度。 图2示出了在实施例4中γ -环糊精对大鼠空肠内的TSC吸收的影响（γ -环糊 精对TSC的血液吸收的影响）。 图3示出了在实施例4中TSC原位施用至小肠后的pk曲线，即TSC血浆浓度（yg/ mL)与施用后时间（分钟）的关系。 图4示出了在实施例5中，TSC- γ -环糊精混合物中TSC剂量对Cmax的影响，即 TSC剂量对于环糊精促进效果的影响。 图5示出了在实施例6中，在使大鼠口服施用包含在明胶胶囊（包含相同量的 TSC，约4mg)中的干粉后7个小时的时间内血流中的浓度。 图6示出了在实施例6中，采用未包衣的胶囊以及具有Eudragits包衣的胶囊所 获得的吸收百分比的改善（与仅有TSC相比）。 图7示出了在实施例7中，大鼠出血性中风模型中血肿周围的神经元细胞死亡的 情况。 图8示出了在实施例7中，大鼠的帕金森氏症模型中10 μ g 6-OHDA预治疗对神经 元死亡的影响。 图9示出了在实施例7中，大鼠的帕金森氏症模型中5 μ g 6-OHDA预治疗对神经 元死亡的影响。 图10示出了在实施例7中，注射5 μ g 6-OHDA后黑质未治疗部分中活神经元的个 数。 图11示出了在实施例8中，C57B小鼠肺中第18天的B-16肿瘤计数的结果（中 值数）。 图12示出了在实施例8中，C57B小鼠肺中第18天的B-16肿瘤计数的结果（平 均值土标准方差）。【具体实施方式】 尽管反式藏花酸钠（TSC)等双极性反式类胡萝卜素（BTC)是类胡萝卜素属化合物 中的一员，但其却不能按照与以胶囊或丸剂形式销售的其他类胡萝卜素（例如，胡萝卜 素或维生素 Α)类似的方式那样口服给药。在开发BTC化合物的口服制剂时必须要考虑的 两个因素是pH和溶解度，这两个因素是与其他类胡萝卜素化合物完全不同的。用于配制其 他类胡萝卜素化合物的方法完全不能应用于TSC等化合物。 TSC在酸性条件（例如，在胃中存在的那些条件）下沉淀。这种固体物质在胃的酸 性环境中实际上是不溶的。TSC在酸性条件下不稳定，并且将转化为能够沉淀的顺式异构 体。已经设计出在胃苛刻的酸性环境中保护TSC，并在更为有利的pH区域内释放TSC的系 统。小肠内确实存在更为有利的pH。原位闭环研究显示，与施用至胃部相比，当将TSC直接 施用至小肠时生物利用度增大。参见以下的实施例。据认为TSC的有效性依赖于体内得到 的TSC浓度水平。通过口服施用TSC能够延长TSC的有效性。 双极性反式类胡萝卜素的片剂包含通常用于制造片剂的赋形剂。有利的是，片剂 还具有位于其上的肠溶包衣，因而片剂将在pH更高（>5. 5)的消化道区域而非酸性胃部中 溶解。 本发_的组合物 本专利技术的组合物均制成为药用级，即，药物组合物。这样的制剂可包含本领域的技 术人员熟知的药学上可接受的载体和其他的治疗剂。有利的是，所述制剂不包含抑制扩散 促进化合物改善扩散性能力的化合物。 本专利技术的组合物包含a)扩散促进化合物，b)环糊精，和c)包衣。作为选择，可以 使用pH响应型载体（即，TSC分散/保持在聚合物基质中），或延时释放体系（也称为缓 释、控释等）。 A.扩散促进化合物 本专利技术的扩散促进化合物包括美国专利申请第10/647, 132号、美国专利申请第 11/361，054号、美国专利申请第12/081，236号和美国专利申请第12/289, 713号中描述的 那些化合物，在此通过引用将各篇文献全文并入。 本专利技术的扩散促进化合物是反式类胡萝卜素，包括反式类胡萝卜素的二酯、二醇、 二酮和二酸，双极性反式类胡萝卜素（BTC)和双极性反式类胡萝卜盐（BTCS)。所包括的双 极性反式类胡萝卜素化合物具有下式： YZ-TCR0-ZY 其中： γ=阳离子 Ζ =与阳尚子相连的极性基团，和 TCR0 =反式类胡萝卜素骨架， 例如 TSC。 更具体而言： Y(在两端可以相同或不同）=H或非氢阳离子，优选Na+或K+或Li +。Y有利的是 一价金属离子。Y还可以是有机阳离子，例如R4N+、R3S+，其中R是Η或C nH2n+1，其中η为1~ 10,有利的是1~6。例如，R可以是甲基、乙基、丙基或丁基。 Ζ (在两端可以相同或不同）=与Η或阳离子相连的极性基团。可选地包括类胡萝 卜素（或类胡萝卜素相关化合物）本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含双极性反式类胡萝卜素的药物组合物在制备用于治疗患有代谢综合征的哺乳动物的药物中的应用，其中，对所述哺乳动物施用治疗有效量的所述药物，而且，所述药物组合物包含：i)双极性反式类胡萝卜素，所述双极性反式类胡萝卜素具有下式的结构：YZ‑TCRO‑ZY其中：Y＝相同或不同的阳离子；Z＝与阳离子相连的极性基团，Z相同或不同；和TCRO＝反式类胡萝卜素骨架，其具有共轭的碳‑碳双键和单键，并具有侧基X，其中侧基X相同或不同，并且是：(1)具有10个以下碳原子的线性或支化烃基；或(2)卤素；ii)环糊精，和iii)包衣，所述包衣避免所述双极性反式类胡萝卜素在哺乳动物胃部的酸性条件下转化为顺式异构体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·L·盖纳，R·穆雷，
申请(专利权)人：扩散药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US