预测物质的磷脂沉积症诱导特性的方法技术

本发明专利技术涉及预测物质呈现磷脂沉积症诱导特性的风险的方法，该方法包括将所述物质加入到阴离子表面活性剂中以形成所述物质和所述表面活性剂的混合物，并通过测定该混合物的临界胶束浓度（ＣＭＣ）来确定所述物质对所述阴离子表面活性剂的ＣＭＣ的影响，与添加所述物质之前所述表面活性剂的ＣＭＣ相比，ＣＭＣ的降低表明所述物质具有呈现磷脂沉积症诱导特性的风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及确定物质例如药物化合物、或者药物、或者药物或食品添加剂的ADME-tox性质，这些物质在下文中在本说明书中有时总体称为药物 (dmg)，但不限于药物。具体而言，本专利技术的目的是预测药物的磷脂沉积症 (phospholipidosis)诱导或磷脂原性(phospholipidogenic)特性(在细胞中积累磷 脂)的方法，即预测药物诱导的磷脂沉积症的方法。最有可能导致磷脂沉积症的化合物是阳离子的和两亲性的，通常称作 CAD(阳离子两亲性药物)。目前关于磷脂沉积症的基本机理的观点为这些药 物与磷脂形成复合物(complex),从而抑制磷脂降解酶的功能，并且由于削弱的降解以及增强的合成而导致磷脂在溶酶体中的积累。为此，需要评价可能 有用的化合物与脂质的结合的方法。本专利技术的目的在于通过评价所加入的物 质(通常为药物)对阴离子表面活性剂(有利地为磷脂)的表面活性性质，尤其 是临界胶束浓度(CMC)的影响来评价所述物质与所述阴离子表面活性剂的 相互作用。
技术介绍
存在若干种测定CMC的技术，例如荧光分析、光散射、超声吸收、电 导率、接触角和表面张力或表面压力测量法。化合物的疏水性通常通过测量 它们在辛醇/水两相体系中的分配系数(logP)来确定。两亲性和去污性通常通 过测量物质对水的表面张力的影响来确定。磷脂沉积症(PLD)是已知的由某些药物组分和药物引起的副作用。磷脂 积累在细胞中，例如积累在肺、肾和肝中。磷脂在组织中的大量积累影响组 织正常的生理功能。特别是当长期使用药物时该问题加重，因为较大量的磷 脂可以积累在细胞中。这又可导致慢性、不可逆的磷脂沉积症和器官衰竭。 对于医药行业来说这是严重而又费钱的问题，尤其是在药物上市之后该问题 变得明显因而必须从市场上撤回该药物的情况下更是如此。目前存在两种测试药物是否会引起PLD的常用方法。 一种是使用细胞培养物并使用检测在细胞中由药物诱导的变化的方法。除了劳动密集之外， 该方法的缺点还在于这些分析中的再现性、尤其是实验室之间的再现性倾向 于是差的。同样地，细胞培养物需要持续的照顾，并且由于传代培养中的遗 传选择，细胞培养物容易感染、容易受到生长环境的变化和细胞系的不稳定性的影响。另一种方法是使用动物试验。以上两种方法都是花钱多的，因此它们仅 可在药物的后期开发过程中使用，并且都不适于新的药物化合物的大规模筛 选，例如在先导化合物的优化中进行的大规模筛选。因此需要在开发过程早期揭示可能的PLD诱导特性的试验，因为开发新药物的成本随着向产品开 发流水线末端的发展成指数级增加。这样的试验将在药物开发中既省钱又省 时间，因为其可以识别并合理排除可能引起PLD的化合物。而且该信息还 可用于通过合适地调节化合物的物理化学性来改善化合物的化学性从而减 少其诱导PLD的可能性。
技术实现思路
本专利技术涉及预测物质呈现磷脂沉积症诱导特性的风险的方法，所述方法 包括将所述物质加入阴离子表面活性剂中以提供所述物质和表面活性剂的 混合物，并通过测定该混合物的临界胶束浓度(CMC)来确定所述物质对所述 阴离子表面活性剂的CMC的影响，与添加所述物质之前所述表面活性剂的 CMC相比，所述混合物的CMC的降低表明所述物质具有呈现磷脂沉积症诱 导特性的风险。根据本专利技术，该方法 一 方面包括可将物质和表面活性剂的混合物的 CMC与纯表面活性剂的CMC对比，由此与纯表面活性剂相比，CMC的降 低表明，所述物质具有呈现磷脂沉积症诱导特性的风险。根据一个实施方式， 本专利技术还包括可将物质和表面活性剂的所述混合物的CMC与物质和表面活 性剂的第二混合物(其在表面活性剂中具有不同的物质浓度)的CMC对比，由于物质在其和表面活性剂的混合物中浓度的升高所导致该混合物的CMC 的降低表明，所述物质具有呈现磷脂沉积症诱导特性的风险。因此，如果物 质在第二混合物中的浓度低于其在所述混合物中的浓度，则与第二混合物的 CMC相比，所述混合物的CMC的降4氐表明，所述物质具有呈现磷脂沉积症 诱导特性的风险。所述后一可能性当然还意味着，由于物质在其和表面活性剂的混合物中 浓度的降低所导致的该混合物的CMC的升高表明，所述物质具有呈现磷脂 沉积症诱导特性的风险。因此，根据本专利技术的方法总体上包括如下步骤增加物质在阴离子表面 活性剂中的浓度，并通过测定物质和表面活性剂的混合物的CMC来确定所 述物质对所述阴离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)的影响，与增加所述 物质在所述表面活性剂中的浓度之前表面活性剂的CMC相比，该混合物的 CMC的降低表明，所述物质具有呈现磷脂沉积症诱导特性的风险。增加物质的浓度包括将该物质加入到不含该物质的纯的表面活性剂中、 以及将该物质加入到该物质和表面活性剂的混合物中以增加该物质在表面 活性剂中的浓度。附图说明在图1中，显示了测量的表面压力兀与无量纲(除以mol/l)浓度的自然对 数ln(c/M)的关系图的两个实例纯的DC8PS( 1,2-二辛酰基-s"-丙三氧基-3-)(1 ，2-dioctanoyl隱sw-glycero隱3-)(口)、 和庆大審 素:DC8PS = 1:100)。点划线和箭头示意性地显示获得CMC的原理。图2显示CMC与药物:脂质比的关系曲线的实例。连接线仅用于引导视 线。各符号如下氯氮平(B)、氟哌啶醇(o)、 l-苯基哌嗪(T)、氯丙嗪(羅)、 丙嗪(o)、心得安(罗)、乙胺碘呋酮(鎏)、庆大霉素(O)、和心舒宁(V)。图3显示产生对CMC最大影响一半的药物:脂质比111/2与用最高达1:2 的药物:脂质比所得到的CMC最小值的关系。各符号表示四组中之一的类别 第l组O):没有引起磷脂沉积症的可能性；第2组()在培养细胞中导致 磷脂沉积症，但在动物中具有低的导致磷脂沉积症的可能性；第3组0): 已知在动物中导致磷脂沉积症；和第4组(f):已在人类中导致磷脂沉积症 的物质(参见Ploeman, J,R H. T. M.， J. Kelder, T. Hafmans， H. van de Sandt, J. A. van Burgsteden, P. J. M. Salemink， and E. van Esch (2004)， Use of physicochemical calculation of pKa and CLogP to predict phospholipidosis-inducing potential: A case study with structurally related piperazines，五wr. 7b:dc.尸a/Zzo/.;以及Morelli， J. K., M. Buehrle, F. Pognan， L R. Barone， W. Fieles, and P. J. Ciaccio (2006), Validation of an in vitro screen forphospholipidosis using a high-content biology platform. Ce〃所o/. 7b:dco/.)。各缩 写如下ama:金刚烷胺、amio-乙胺碘呋酮、amit-阿米替林、bus-丁螺 i走酮、clomi 本文档来自技高网...

【技术保护点】
预测物质呈现磷脂沉积症诱导特性的风险的方法，所述方法包括将所述物质加入到阴离子表面活性剂中以提供所述物质和表面活性剂的混合物，并通过测定该混合物的临界胶束浓度（ＣＭＣ）来确定所述物质对所述阴离子表面活性剂的ＣＭＣ的影响，与添加所述物质之前所述表面活性剂的ＣＭＣ相比，ＣＭＣ的降低表明所述物质具有呈现磷脂沉积症诱导特性的风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕沃金纳南，朱哈马蒂阿拉科斯凯拉，
申请(专利权)人：帕沃金纳南，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]