制备高纯度的3-羧基-N,N,N-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法技术

本发明专利技术涉及通过将３－三甲基铵基丁酸酯盐皂化并使用无机盐与二氧化碳或二氧化硫沉淀制备高纯度３－羧基－Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲基－１－丙铵氢氧化物内盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,n,n-三甲基-1-丙铵氢氧化物内盐的方法
本专利技术涉及一种药学活性化合物的制备，即3_羧基-N， N， N-三甲基-l-丙铵氢氧化物内盐或Y-丁基甜菜碱羟化酶(Y-丁基甜菜 碱羟化酶，以下简称为GBB)， CAS编号407-64-7。
技术介绍
己知GBB作为生物体中肉毒碱或维生素bt生物合成的前体 (Ch.丄Robouche，丄Nutr. ， 113， 1906-1913， 1983)，被用作为预防肉 毒碱缺乏病的膳食补充物(Nutrition Reviews, 36， 10， 308-309， 1978;美国专利5， 030， 458)使用，也被用作治疗肉毒碱缺乏综合 症的药学活性制剂(美国专利4， 382， 092)使用。Engel和Angelini于1973年描述了肉毒碱缺乏综合症(Science 179:899-902)，他们发现生物体中的肉毒碱缺乏会导致肌病。后来 的研究表明GBB还具有其他重要的药学属性，例如可刺激抗体的产 生(美国专利5， 569， 457)、具有羟自由基清除作用(美国专利5， 965， 615)，等等。由于预防肉毒碱需要大剂量的GBB (达到20mg/kg每天)，因此 开发出一种能够方便有效地制备达到药学纯度(99. 5%及以上)的GBB 的方法就显得十分重要。已经有很多种已知的制备GBB的方法。这些方法或者是基于将 Y-卤代丁酸酯与三甲胺进行卤素交换，或者是将Y-氨基丁酸或Y-二甲基氨基丁酸甲基化。第三种GBB制备方法是基于肉毒碱脱水随 后氢化(Can.丄Chem. 54(1976) ，3310-3311; Synthesis, 1981， 468)。遗憾的是大多数已知的GBB合成方法只能提供盐的形式的GBB， 而不是其水合物形式。但是研制肠道外配方的关键在于能够生产出高纯度的GBB，因为盐的形式的GBB，特别是具有酯类杂质时，不适合制备肠道外配方。这与GBB酯的毒性有关，与乙酰胆碱的毒性类似。由醇对GBB盐再结晶总是伴有高毒性GBB酯的形成。此外，还应注意到文献中没有对GBB盐的纯度进行详细讨论。由L. Andersom、 Th. Kuehler和M. Mlsson提出的一种应用于生物技术GBB盐酸盐的制备方法(Synthesis, 1981,46)，该方法是使用0-甲基-N， N' _双环己基异脲将N， N- 二甲基氨基丁酸(N， N-dimethylaminobutyric acid)甲基化。遗憾的是，该方法使用盐酸将中间物分解为GBB，因此只能以盐酸盐的形式分离出得率尚可(68-78%)的GBB。这种方法的缺点之一是必须由N，N-二环己基碳酰亚胺特制的垸化剂的成本问题。另一缺点是由于使用了超量10%的垸化剂产生的涉及废物利用的工业应用方面的问题。由N-甲基吡咯垸酮制备Y _N， N-二甲基氨基丁酸的方法效率不高。采用这种方法N-甲基吡咯烷酮的总产率大约为41%，不能令人满意。这种方法在制药中存在的主要问题还有，完全由乙醇中将GBB作为盐酸盐提纯实际上是不可能的，因为在结晶过程中会形成少量具有极高毒性的GBB乙酯杂质。因此提出一种备选方案将该产物由二甲基甲酰胺结晶。然而，应该注意到二甲基甲酰胺是一种高沸点溶剂，将其由晶体包藏中去除达到肠道外配方的水平工艺困难且成本高昂。一种由Y-二甲基氨基丁酸异丁基酯制备GBB的方法已有描述(Plant. Physiol. ， 1987, 84, 781; Coll. Czech. Chem. Comm. ， 1930，2， 712.)，该方法由Y-二甲基氨基丁酸、乙酰氯和异丁醇开始。在该方法中，二甲氨基的季铵反应是由甲基碘在二甲氨基溶液中的碳酸氢钾存在的情况下进行的。异丁基三甲基铵基丁酸盐碘化物还进一步通过氯仿萃取并由盐酸水解，由Ag20除去无机物和离子交换树脂。这一工艺不适合产业化，因为其过程时间长、成本高且效率低。另一种由Y-氨基丁酸制备GBB的方法(Zeitschr. f.Biol.，1927， 86， 187)利用硫酸二甲酯进行甲基化。但是，不清楚如何由采用这种方法制备的盐制备高纯度GBB水合物。另一种制备GBB的方法(EP 284292)是基于在丙酮中利用Y-溴丁酸酯将两个当量的三甲胺垸基化并进一步在含水酒精中、PH为 12 _ 12. 5、通过超量氢氧化钾将得到的三甲铵丁酸乙酯溴化物水解。制备GBB需要3-4天的时间。使用20%硫酸将反应混合物中和并蒸发 将反应产物分离。遗憾的是，对最终产物的提纯没有描述也未将其作为特征部分。 进一步合成所使用的产物被描述为相当易溶于氯仿(220. 3克产物溶 解于300克氯仿中)。应该注意到GBB的水合物几乎不溶于氯仿。另 一因素使得采用这种方法制备达到药物纯度的GBB十分复杂，艮口， 将KBr由甲醇GBB溶液中滤出并不能完全除去KBr。Aksnes等人(J. Chem. Soc. ， 1959， 103)描述了通过沸腾酒精 中的甲基Y-氯丁酸甲酯与三甲胺制备利率仅为20%的GBB甲酯的方 法。该中间产物可被认为是制备GBB 二水合物最方便的合成单体。 然而这种方法得率较低，使其作为工业化生产十分困难。美国专利5， 087， 745提出了一种类似的制备GBB的方案。根 据这种方法，在高压釜的高压下在乙醇中通过Y-氯丁酸酯将三甲胺 垸基化，使用30%的NaOH将酯水解，其余由电渗析去除。该方法中 计算出的得率(不对产物进行回收和提纯)为80%并且据称最终得到 纯度为99.5%的终产物。然而该专利中没有公布提纯和结晶过程，而 产品的得率是在GBB完全脱水后计算的。上述方法的主要缺陷在于内盐形式(不论一水合物还是二水 保物)的GBB回收和电渗析提纯都不能进行，因为电渗析需要特殊 设备，而且规模生产需要对电流密度和流速等电渗析参数进行试验 调整，薄膜磨损迅速，更换起来存在技术上的困难，电极是特制的 (镀铂的钛金属)。在进行水电解时有可能会伴有爆炸性气体的产生。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于开发一种通过Y -卤丁酸酯制备的盐制 备出GBB的内盐的方法，该方法便捷、安全，在标准化工设备(反 应釜)中进行，得率高且终产品纯度高，适合于工业化规模生产。我们惊讶地发现，在碱性水解后使用二氧化碳或二氧硫乙醇溶液对反应混合物，即，3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙铵氢氧化物内盐与无机的盐的混合物进行处理后，该复盐被破坏并且通过简单地 过滤不可将无机盐完全分离。这一结果完全出乎意料，因为所有没有使用C02或S02而使用乙 醇通过沉淀将无机盐与GBB分离的尝试都失败，最多分离出92%的 盐。按照一般对溶解度的理解，认为NaCl或KCl在乙醇中基本上是 不可溶的，并且当含有这些盐的产品如GBB溶解于NaCl或KC1不可 溶的溶剂中时NaCl或KC1会沉淀。然而，GBB与NaCl或KC1等无机 盐的混合物却并非如此，因为GBB最终与这些无机盐形成相当稳定 的并可溶的复盐。因此更为出乎意料的是这些加合物会被C02或SO, 破坏，并且简单地按照本专利技术的方法进行过滤就可将无机盐由GBB 中分离。因此本方法与现有技术相比具有实质性的优点，因为在提纯过 程中不需要电渗析或离子交换树脂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过将３－三甲基铵基丁酸酯盐碱性水解制备３－羧基－Ｎ，Ｎ，Ｎ－三甲基－１－丙铵氢氧化物内盐的方法，其特征在于：用气态酸酐饱和最终产物的乙醇溶液，从无机化合物中提纯最终产物，并采用已知的去除沉淀物的方法将无机盐分离。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万卡维什，A史奴布鲁维杰斯，L瓦刺史瓦，O普咖维什，
申请(专利权)人：伊万卡维什，A史奴布鲁维杰斯，L瓦刺史瓦，O普咖维什，
类型：发明
国别省市：LV[拉脱维亚]