本发明专利技术公开了具有通式（Ⅰ）的３－烷氧基－６－羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用，式中Ｒ为碳原子数为１～２４的直链或支链烷基；其制备方法包括以下步骤：先将大黄素与卤代烷在溶剂中、碱存在下反应制得３－烷氧基大黄素醚，再与乙酸酐在碱催化下反应制得３－烷氧基－１，８－二乙酰基大黄素醚，再与氧化剂反应制得３－烷氧基－１，８－二乙酰基－６－羧基大黄酸，最后与碱作用脱去乙酰基，再加酸酸化制得３－烷氧基－６－羧基大黄酸；本发明专利技术的３－烷氧基－６－羧基大黄酸或其可药用盐，与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性，且制备方法简单，产物收率高，制备成本低，可用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种大黄素衍生物，特别涉及3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药 用盐，还涉及该化合物或其可药用盐的制备方法和应用。
技术介绍
从中草药有效成分中找出有价值的新药和先导化合物，并对其进行结构改 造是当今药物研究的方向之一。大黄为蓼科植物掌叶大黄i Aewm;w/mafwm L.、 唐古4争大黄及/zewm Maxim, ex Balf.或药用大黄i /iewm oj^7cz>w/e Baill.的干燥4艮及根茎；味苦，性寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经；具有泻热通肠， 凉血解毒，逐瘀通经的功效。现代药学研究发现，大黄的有效成分大黄素和大 黄酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、降血脂和降血糖活性。OH OOH OH O OH大黄素 大黄酸 既往研究表明，以大黄素或大黄酸为先导化合物，进行结构改造或修饰，所得衍生物具有更强的抗炎、抗肿瘤等活性。但迄今为止，尚未见有关3-烷氧 基-6-羧基大黄酸或其可药用盐及其制备方法和应用方面的研究报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种大黄素衍生物，3-烷氧基-6-羧 基大黄酸或其可药用盐，与大黄素相比具有更强的抗菌、降血糖和降血脂活性； 目的之二在于提供一种制备所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的方法，操作简便易行，产物收率高，制备成本低；目的之三在于提供所述3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在医药领域的应用。为达到上述目的，本专利技术提供了具有通式(I )的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其 可药用盐OH O OH(I)式中R为碳原子数为卜24的直链或支链烷基。进一步，所述R为^灰原子数为1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16、 18、 20、 22或24的直链或支链烷基。本专利技术的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤 a、将大黄素(II)与囟代烷在溶剂中、碱存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚 (III);化学反应式如下RX/OH-H3CO(II) (III)b、 将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚(III)与乙酸酐在碱催化下反应制得3-烷 氧基-l，8-二乙酰基大黄素醚(IV);化学反应式如下QH Q QH OAc O OAcacoh , i^ir^TT^i▽OR H3c"^^f""^^OR O O(III) (IV)c、 将步骤b所得3-烷氧基-l，8-二乙酰基大黄素醚(IV)与氧化剂反应制得3-烷氧基-l，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V);化学反应式如下:OAc OOAc OAc O OAc(IV) (V) d、将步骤c所得3-烷氧基-l，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸(V)与碱作用脱去乙酰基，再加酸酸化，即得3-烷氧基-6-羧基大黄酸(I );化学反应式如下OAc O OAc OH O OH(V) (I) 在上述化学反应式中，R具有前述所给定义，X为卤素原子，Ac为乙酰基。进一步，所述步骤a是将大黄素与囟代烷在N,N-二曱基曱酰胺(DMF)中、 碳酸钠存在下反应制得3-烷氧基大黄素醚；进一步，所述步骤b是将步骤a所得3-烷氧基大黄素醚与乙酸酐在吡咬催 化下反应制得3-烷氧基-l,8-二乙酰基大黄素醚；进一步，所述步骤c是将步骤b所得3-烷氧基-l,8-二乙酰基大黄素醚与三 氧化铬在水乙酸和乙酸酐存在下反应制得3-烷氧基-l,8-二乙酰基-6-羧基大黄 酸。本专利技术提供了 3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备抗菌药物中的应用。本专利技术提供了 3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血脂药物中的 应用。本专利技术提供了 3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐在制备降血糖药物中的 应用。本专利技术的有益效果在于本专利技术的3-烷氧基-6-羧基大黄酸或其可药用盐， 与大黄素相比具有更强的抗菌、降血脂和降血糖活性，且制备方法简单，产物 收率高，制备成本低，可以用于制备高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖药物， 用于感染性疾病、高脂血症、糖尿病等的治疗，具有良好的开发应用前景。具体实施例方式为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术的优选实 施例进行详细的描迷。包括以下步骤a、 3-烷氧基大黄素醚的制备称取大黄素5mmo1和碳酸钠6mmo1,加入DMF50ml，搅拌使溶解，滴加 卣代烷5 15mmol与DMF 50ml的混合液，滴加完毕后，升温至80。C,保温反 应，用薄层色谱(TLC)法监测反应进程，反应完毕后，用质量百分比浓度为2.5% 的碳酸钠溶液调节pH至8~9,抽滤，滤饼用质量百分比浓度为2.5%的碳酸钠溶 液洗涤，乙酸乙酯重结晶，干燥，即得3-烷氧基大黄素醚。部分3-烷氡基大黄 素醚的制备情况见表l。表l、部分3-烷氧基大黄素醚的制备情况3-烷氧基大黄素醚卣代烷大黄素与卤代烷 摩尔比反应时间 (h)收率 (%)3-曱氧基大黄素醚碘甲烷1 二 11803-乙氧基大黄素醚碘乙烷l : 1.536953-丁氧基大黄素醚溴代正丁烷l : 248843-己氧基大黄素醚溴代正己烷1 : 210803-辛氧基大黄素醚氯代正辛烷1 : 310753-癸氧基大黄素醚氟代正癸烷l : 32070续表l<table>table see original document page 9</column></row><table>b、 3-烷氧基-l,8-二乙酰基大黄素醚的制备称取步骤a所得3-烷氧基大黄素醚0.5mmo1，加入吡咬100ml，搅拌使溶解， 升温至100。C,滴加乙酸酐50mmo1，滴加完毕后，保温反应6小时，反应完毕 后，趁热加入水水，置水水浴中析出沉淀，沉淀完全后，抽滤，滤饼用冰水洗 涤，干燥，即得3-烷氧基-l,8-二乙酰基大黄素醚。部分3-烷氧基-l,8-二乙酰基 大黄素醚的制备情况见表2。表2、部分3-烷氧基-l,8-二乙酰基大黄素瞇的制备情况<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>续表33-烷氧基-l,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸收率 (%)3-十四烷氧基-l,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸253-十六烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸223-十八烷氧基-1 ，8-二乙酰基-6-羧基大黄酸213-二十烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸203-二十二烷氧基-l,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸203-二十四烷氧基-l,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸18d、 3-烷氧基-6-羧基大黄酸的制备称取步骤c所得3-烷氧基-1,8-二乙酰基-6-羧基大黄酸醚O.005mol，加入质 量百分比浓度为25%的碳酸钠溶液100ml,搅拌使溶解，升温至70。C，避光保 温反应1小时，冷却至室温，抽滤，滤液用盐酸调节pH至1 2，升温至100。C， 保温反应30分钟，冷却，结晶，抽滤，滤饼用水洗涤，冰醋酸重结晶，干燥， 本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的３－烷氧基－６－羧基大黄酸或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ为碳原子数为１～２４的直链或支链烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李学刚，朱小康，叶小利，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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