一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用。本发明专利技术注射液包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和盐酸大观霉素，所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化剂、润湿剂及抗氧剂；本发明专利技术是往高温灭菌后的注射用油或酯中加入助悬剂制成凝胶溶媒体系，依次加入乳化剂、润湿剂及抗氧剂，再加入盐酸林可霉素和盐酸大观霉素后经胶体磨充分研磨即得到林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液。本发明专利技术可以有效地提高大观霉素的稳定性，减少使用时对动物机体的刺激性，且制备工艺简单，可操作性强，具有较大的推广价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于兽用抗生素
，具体涉及一种林可霉素与大观霉素复方油 混悬注射液及其制备方法和应用。
技术介绍
林可霉素(lincomycin)属林可胺类抗生素，对大多数厌氧菌和革兰氏阳性菌 有较强抗菌作用。大观霉素(spectinomycin)属氨基糖苷类抗生素，对革兰氏阴性菌、阳性 菌及支原体均有抗菌作用。林可霉素与大观霉素复方又称利高霉素，二者配伍有协同作用， 有较广的抗菌谱，作用快速，毒性小，治疗量对鸡、猪无不良影响。对仔猪腹泻、猪的支原体 性肺炎以及鸡毒支原体引起的鸡慢性呼吸道病有很好的疗效。现有的林可霉素与大观霉素复方剂型有预混剂、可溶性粉以及水性注射液。林可 霉素与大观霉素二者内服生物利用度低，注射给药吸收良好。但是大观霉素在水溶液中稳定期短，容易降解生成大观霉素酸，引起注射液pH值 的下降，对动物机体造成较大的刺激性。据J. Szimyog等报道，大观霉素水溶液不稳定。 在酸性环境下，大观霉素水解为actinamine，失去生物活性。在碱性条件下，actinamine 与actinospectose结合部α -酮-半缩酮很容易断裂、重排，形成降解产物大观霉酸 (actinospectinoic acid)，效价、pH值均快速下降。溶于流动相的大观霉素在24h后峰面 积只有之前的98%，而4 之后只有之前的96. 5%。所以，林可霉素与大观霉素复方注射液 的稳定性是困扰许多生产厂家的一个难题。且因为大观霉素溶液PH值下降较快，肌肉注射 对动物机体刺激性较大。所以研制出一种稳定、刺激性小、且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射液， 对于应用推广林可霉素与大观霉素复方具有重要的意义，尤其是将在仔猪腹泻、猪的支原 体性肺炎的防治将会发挥更大的作用。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有林可霉素与大观霉素复方注射液的不足，提供一种稳定的、 刺激性小且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射液(制剂)。本专利技术的另一个目的是提供所述注射液的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供所述注射液在治疗仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎等疾 病方面的应用。为了实现以上目的，本专利技术提供以下技术方案提供一种林可霉素与大观霉素复方混悬注射液，包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和 盐酸大观霉素；注射液中，所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为596，盐酸大观霉素 的重量/体积百分比浓度为10%，所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化 剂、润湿剂及抗氧剂；所述注射用油或酯的一部分用于制备凝胶溶媒体系，用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的60% 80%，所述助悬剂占混合辅料溶媒体系中的 重量/体积百分比浓度为0% 3%，所述乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分 比浓度为0% 0. 5% ；所述润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0% 1% ；所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0. 005% 0. 2% ；最后 加入剩余注射用油或酯定容至总量。优选地，本专利技术注射液(制剂)中，用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占 制剂总体积的70%，所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为596，盐酸大观霉素的重量 /体积百分比浓度为10%，最后加入剩余的注射用油或酯定容至100%。优选地，在所述混合辅料溶媒体系中，助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体 积百分比浓度为0. 2% m ；乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为 0. 05% 0. 3% ；润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0. 15% 0. 5%所 述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0. 01% 0. 05%。所述注射用油选自注射用大豆油、棉籽油、花生油、玉米油、茶油或油酸乙酯中的 一种或两种的混合物，优选注射用大豆油；所述助悬剂选自单硬脂酸铝或氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物； 所述乳化剂优选大豆卵磷脂，所述润湿剂选自Span系列中的一种； 所述抗氧化剂选自没食子酸丙酯或维生素E中的一种。本专利技术同时提供了所述注射液的制备方法，是往高温灭菌后的注射用油或酯中 加入助悬剂制成凝胶溶媒体系，依次加入乳化剂、润湿剂以及抗氧剂，再加入盐酸林可霉素 和盐酸大观霉素后用剩余的注射用油或酯定容至总量，经胶体磨充分研磨即得到林可霉素 与大观霉素复方油混悬注射液。具体包括以下步骤(1)将注射用油或酯高温灭菌后，置于常温下备用；所述注射用油高温灭菌温度优选 150°C，时间为1 2小时；(2)向步骤(1)所得的灭菌注射用油中加入助悬剂，加热并搅拌，制成透明的凝胶溶媒 体系；(3)于100°C左右时往步骤(2)所得凝胶溶媒体系中加入乳化剂，冷却至30°C左右加入 润湿剂和抗氧化剂，搅拌，制成混合辅料溶媒；(4)将盐酸林可霉素与盐酸大观霉素加入步骤(3)所制得的混合辅料溶媒中并经胶体 磨充分研磨，即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。本专利技术的有益效果是本申请人经过长期大量的实验以及创造性的分析总结得到本专利技术制备方法和配方，成 功采用油混悬方法制备得到稳定、刺激性小、且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射 液，根据农业部文件“兽药稳定性试验技术规范(试行)”的要求，对该盐酸林可霉素与盐酸 大观霉素油混悬注射液的外观性状、微粒大小、沉降体积比、重分散性、通针性试验等项目 考察表明本专利技术得到的油混悬注射液沉降体积比、微粒大小符合要求，通针性、重分散性 良好。本专利技术有效地提高了大观霉素的稳定性，克服了林可霉素与大观霉素内服生物利用 度低的问题，减少肌注对机体的刺激性。且制备工艺简单，可操作性强，具有较大的推广价 值，尤其可应用于治疗仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎等疾病方面。下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明。下述实施例中所使用的试验方 法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得 到的试剂和材料。实施例中所述百分比浓度如无特别说明均为重量/体积(w/ν)百分比浓 度或体积/体积(V/V)百分比浓度。实施例1按以下配方准备各组分盐酸林可霉素5g(已折算成纯药，下同)；10g(已折算成纯药，下同)； 2g；0. 15g ； 0. 05g ； O.Olg ； IOOmL0盐酸大观霉素 单硬脂酸铝 Span-80 大豆卵磷脂没食子酸丙酯 注射用大豆油制备方法(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150°C灭菌，时间为2小时；(2)取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油，待其冷却至60°C左右加入助悬剂单 硬脂酸铝，后继续放置于热压灭菌柜120°C加热，搅拌，Ih 池后待其变成透明的凝胶溶媒 体系即可取出；(3)于100°C左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂，冷 却至30°C左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂没食子酸丙酯，搅拌，制成混合辅料凝胶溶 媒体系；(4)加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合，注射用大豆油定容至IOOmL;所 得混合物胶体磨充分研磨，再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬 注射液。实施例2按以下配方准备各组分 盐酸林可霉素 5g ；盐酸大观霉素 IOg ； 氢化蓖麻油0. 5g ；Span-800本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液，其特征在于包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和盐酸大观霉素；注射液中，所述盐酸林可霉素的重量／体积百分比浓度为５％，盐酸大观霉素的重量／体积百分比浓度为１０％，所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化剂、润湿剂及抗氧剂；所述注射用油或酯的一部分用于制备凝胶溶媒体系，用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的６０％～８０％，所述助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量／体积百分比浓度为０％～３％，所述乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量／体积百分比浓度为０％～０．５％；所述润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量／体积百分比浓度为０％～１％；所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量／体积百分比浓度为０．００５％～０．２％；最后加入剩余注射用油或酯定容至总量。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾振灵，王忠，王立琦，黄显会，贺利民，丁焕中，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]