硬皮病治疗方法技术

本发明专利技术涉及治疗／改善硬皮病和相关症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术要求各自通过引用全文纳入本文的美国专利申请号60/996，175和61/100, 545的优先权。专利
本专利技术提供治疗/改善硬皮病和相关症状的方法。专利技术背景硬皮病或全身性硬化症(SSC)是一种进行性、衰弱性自身免疫病，其特征在于皮肤成纤维细胞将过量蛋白沉积于胞外基质中，也称作皮肤纤维化。弥散性皮肤病患者常存在独特的标记，如皮肤中I型干扰素(IFN)-诱导基因的上调，以及拓扑异构酶I特异性血清抗核自身抗体。最近有报道说接受IFN治疗的慢性病毒感染患者产生硬皮病支持了 IFN在皮肤纤维化中起作用的观点。全身性硬化症的综述参见Varga和Abraham，2007，J.Clin.1nvest.,117:557_567。I型IFNa、β、θ、κ和ω是13种功能性IFN-α基因，一种IFN-β基因，一种IFN- Θ基因，一种IFN-K基因和一种IFN-ω基因所表达的细胞因子。(TheofilopoulosAN, Baccala R, Beutler B, Kono DH, Type I Interferons ( α / β ) in immunity andautoimmunity (免疫和自身免疫中的I型干扰素(α/β ))。Immunol Rev.2005四月，204:9-26)。至少存在28种潜在的IFN-a亚型，下面列举的是一部分:a 1，a 2a、a 2b、α 4、α 5、α 6、α 7、α 8、α 10、α 16、α 17和α 21。在一些例子中，干扰素α亚型α 2包括α 2a和 α 2b。所有人I型干扰素结合于由两种跨膜蛋白IFNAR-1和IFNAR-2组成的细胞表面受体(IFNa 受体，IFNAR) (Uze 等(1990)Cell 60:225 ;Novick 等(1994)Cell 77:391)。与这些受体的结合引起胞内信号转导通路激活(StarkGR, Kerr IM, Williams BR, SilvermanRH, Schreiber RD。Annu Rev Biocheml998 ；67:227-64),开始于 Jak 激酶，Jakl 和 Tyk2 的激活。这些激酶接着磷酸化信号转导物和激活物(STAT)蛋白STAT I和2。磷酸化STAT蛋白形成转录因子复合物IFN-刺激基因因子3 (ISGF3)，其与p48 —起转位到核中。这些复合物激活诱导IFN-诱导型基因表达的IFN-刺激效应元件(ISRE)。除了特定的抗病毒功能，I型IFN在调节免疫系统中具有重要作用。(Theofilopoulos AN, Baccala R, Beutler B, Kono DH, Type I Interferons ( α / β )in immunity and autoimmunity (免疫和自身免疫中的 I 型干扰素(α/β))。ImmunolRev.2005 四月，204:9-26,以及 Belardelli F, Gresser 1.Theneglected role of typeI interferon in the T-cell response !implications for itsclinical use (I 型干扰素在T细胞应答中被忽视的作用:其涉及临床应用).1mmunol Today 1996 ；17:369-72)。多种类型的细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、DC和淋巴细胞，以及其它血液细胞对促炎细胞因子以及其它多种病原体组分起反应而产生I型IFN。这些细胞也对I型IFN起反应，增强免疫学重要分子，例如MHC I类、⑶38、白介素(BLyS、IL_6、IL-1O和IL-15)以及趋化因子(IL-8、MCP-1、MCP-2、MIG、MIPla、MIPlb 和 IP10)的表达。而且，I 型 IFN在免疫系统关键组分，包括树突细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞中诱导多种生物学功能。例如，I型IFN促进DC成熟，记忆⑶8+T细胞增殖，抑制⑶4+T细胞凋亡，NK 细胞活化和 B 细胞分化。(Banchereau J, Pascual V, Palucka AK.Autoimmunitythroughcytokine-1nduced dendritic cell activiation(经由细胞因子诱导树突细胞活化的自身免疫力).Immunity, 20 卷，539-550, 5 月，2004,以及 Taki S.Cytokine& GrowthFactor Reviews 13 (2002) 379-391,以及 Mailliard RB, Son YI, Redlinger R, CoatesPT, Giermasz A, Morel PA, Storkus WJ, Kalinski P.JImmunol.20039 月 I 日；171(5):2366-73)。尽管几乎所有细胞都能对病毒和细菌组分刺激起反应而产生I型IFN，但是类浆树突细胞(PDCs)或“天然IFN产生细胞”产生的I型IFN是其它细胞类型的1000倍。用单链RNA (ssRNA)，细菌DNA中的弱甲基化CpG或自身抗原抗体免疫复合物刺激内涵体Toll样受体(TLR)如TLR7和TLR19，可诱导I型IFN产生。需要更好地理解I型干扰素在硬皮病发病机理中的作用，以及鉴定这种疾病及其临床表现的新疗法。本文所述参考文献的引用或讨论不应理解为承认这些参考文献是本专利技术的现有技术。
技术实现思路
本专利技术提供了通过给予需要治疗的患者治疗有效量的I型IFN的拮抗剂从而治疗硬皮病及其相关症状的组合物和方法。本专利技术还提供抑制硬皮病相关的I型IFN诱导型基因表达的方法。附图简述出于阐述本专利技术的目的，附图中描述了本专利技术的某些实施方式。然而，本专利技术不仅限于附图所述实施方式的精确配置和手段。图1图示了在小鼠中产生全身性硬化症(SSc)模型，即疾病诱导，其中将微小组织相容性(miHag)错配总脾细胞移植至RAG2-/-小鼠，SSc症状如皮肤胶原沉积和自身抗体随着时间延长而产生。图2A和B显示了对未进行疾病诱导小鼠(对照)、在抗-干扰素α受体(IFNAR)抗体存在下进行疾病诱导的小鼠(SSc+α IFNAR)、或在Ig同种型对照抗体存在下进行疾病诱导的小鼠(SSc+Ig同种型；图2A)或(SSc+同种型Ig ;图2B)随时间进行测量的硬皮病临床表现。Y轴显示皮肤评分(图2A)和蛋白尿评分(图2B)。图2C显示了抗-干扰素a受体抗体(a IFNAR ;上图)存在下或Ig同种型对照抗体(Ig对照；上图)存在下进行疾病诱导后小鼠的照片。图3A是柱状图，显示了未疾病诱导的RAG2-/-小鼠(没有移植物)(对照)，抗-干扰素α受体抗体存在下疾病诱导的小鼠(SSc+a IFNAR)或Ig同种型对照抗体存在下疾病诱导的小鼠(SSc+Ig同种型)的SSc皮肤的组织病理学分析。Y轴显示炎症的加和评分(O=正常；1 =稀疏细胞浸润；2 =中度浸润；3 =普遍皮肤浸润)和胶原沉积加和评分(O =正常，I =轻度；2 =中度；3 =严重)。图3B显示了对未疾病诱导的小鼠(对照)，抗-干扰素α受体抗体存在下疾 病诱导的小鼠(SS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要这种治疗的患者的硬皮病的方法，包括给予治疗有效量的Ⅰ型干扰素（ＩＦＮ）的拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科伊尔，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]