纳米级对比剂和使用方法技术

本发明专利技术公开了一种用于评估对象的脉管系统完整性的组合物和方法，用于区分恶性损害和良性损害，用于评估肿瘤对纳米尺寸治疗剂的可达性，用于治疗肿瘤，并且用于活体或实时监视纳米探针的生物分布。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用根据35U. S.C. § 120，本申请要求于2007年12月5日提交的美国临时专利申 请No. 60/922，481的优先权。此外，本申请是2006年11月10日提交的美国专利申请 No. 11/595，808和2007年12月27日提交的美国专利申请No. 11/568,936的部分继续，这 两个是2004年4月21日提交的美国专利申请No. 10/830, 190的部分继续。上面提到的案 列全文在此结合作为参考。关于政府资助的研究或开发的声明在美国政府的均由美国国家科学基金会授予的NSF资金No. 0401627和NSF ERC 资金No. EEC9731643支持下完成了本专利技术。美国政府在本专利技术中具有一定权利。
技术介绍
在受损脉管系统和微脉管系统中，血管可能显示通过血管壁增加的泄漏。其中脉 管系统可能受损的疾病可包括癌症、中风、动脉瘤和内出血。对用于识别泄漏脉管的组合物 和方法的开发将有益于这种状况的早期检测和预测。目前，缺乏清楚地且非侵入地识别和 刻画泄漏和受损脉管系统的特征的适当的临床工具。存在对可用于病人特定的、定制的肿瘤描绘和治疗的组合物和方法的相关需要。 存在用于许多疾病，特别是肿瘤的诊断和治疗的纳米系统。纳米系统提供多功能的可能性， 并且正被积极开发用于活体成像、生物标记的生物分子仿形(profiling)和靶向给药。这 种系统通过增加在肿瘤点的药物聚集、减少健康组织的曝光或两者，提供增强抗癌试剂的 治疗指数的可能性。大多数固态肿瘤需要复杂的微脉管系统网络用于它们的生长。该微血管网络包括 密集的发育不完全的血管系统，具有高扭曲度和通过脉管壁的增加的泄漏。对于固态肿瘤 的化学治疗纳米试剂治疗的成功至少部分依赖于这些试剂必须经由所谓的肿瘤的泄漏脉 管系统进入肿瘤。目前，上述纳米系统的开发和有效性是有限的，因为缺乏适当的临床工 具，其用于清楚地和非侵入地预测肿瘤的血管是否经得起以个体的、病人特定的方式的纳 米载体介导的治疗，即，确定肿瘤是否具有泄漏脉管系统。此外，缺乏适当的临床工具，其用于将治疗剂或抗癌试剂与非放射性对比增强剂 共同封装，以允许对治疗剂或抗癌试剂在对象身体内的生物分布进行直接X射线可视化。
技术实现思路
在一个实施方式中，提供了一种用于评估对象的脉管系统完整性的方法，该方法 包括将组合物引入对象的脉管系统，该组合物包括脂质体，该脂质体封装一个或多个非 放射性对比增强剂，并且该脂质体包括胆固醇，至少一种磷脂，他至少一种聚合物链衍生 的磷脂，其中脂质体的平均直径小于150nm ；生成对象的脉管系统的图像；以及分析该图像 以检测对象的脉管系统中的泄漏。在另一个实施方式中，提供了一种用于区分恶性损害和良性损害的方法，该方法包括将组合物引入感兴趣的损害中，该组合物包括脂质体，多个脂质体包括至少一种 第一类脂或磷脂；至少一种由一种或多种聚合物衍生的第二类脂或磷脂；以及至少一种能 够稳定脂质体的位阻大体积赋形剂(stericallybulky excipient)，其中脂质体的平均直 径小于150nm，并且其中多个脂质体封装至少一种非放射性对比增强剂；生成感兴趣的损 害的图像；以及分析该图像以确定组合物在感兴趣的损害中的聚集程度。在另一个实施方式中，提供了一种用于评估肿瘤对纳米尺寸的治疗剂的可达性的 方法，该方法包括将组合物引入肿瘤中，该组合物包括脂质体，各脂质体包括至少一种 第一类脂或磷脂；至少一种由一种或多种聚合物衍生的第二类脂或磷脂；以及至少一种能 够稳定脂质体的位阻大体积赋形剂，其中脂质体的平均直径小于150nm，并且其中各脂质体 封装至少一种非放射性对比增强剂；生成肿瘤的图像；以及分析该图像以确定组合物在肿 瘤中的聚集程度。在另一个实施方式中，提供了一种组合物，该组合物包括具有平均直径小于 150nm的脂质体，该脂质体包括第一类脂或磷脂；由一种聚合物衍生的第二类脂或磷脂； 以及能够稳定脂质体的位阻大体积赋形剂；其中脂质体将非放射性对比增强剂和至少一种 生物活性剂共同封装。附图说明附示了各种示意性组合物、方法、结果等等，并仅仅用于图示各种示意性实施 方式，所述附图并入说明书中并构成说明书的一部分。图1示出费希尔344大鼠中的13762MAT BIII乳腺癌肿瘤生长曲线。图2示出在施用导致肿瘤点和正常组织的脉管系统可视化的“高”剂量 (1，244mgl/kg)的示意性纳米探针之前(a)和1分钟之后(b)，使用临床数字乳腺X光成像 系统获得的在其右肋有胸部肿瘤的大鼠的全身图像。采用“低”剂量(455mgl/kg)的示意 性纳米探针注射的不同大鼠的72小时后对比图像(c)显示肿瘤和脾中的纳米探针的聚集， 同时脉管系统不可见。图3示出在施用“低”剂量(455mgl/kg)的示意性纳米探针之前和24、72和120小 时之后，使用临床数字乳腺X光成像系统获得的大鼠(图4所标的大鼠3)的全身图像。图4示出通过临床乳腺X光成像系统成像的在5天中7只大鼠的胸部肿瘤吸收示 意性纳米探针(a)与在相同期限中相同7只大鼠的正常组织吸收示意性纳米探针(b)的比较。图5示出对示意性纳米探针具有高吸收性的胸部肿瘤(大鼠3)和对示意性纳米 探针具有中等吸收性的胸部肿瘤(大鼠4)在5天的时间内的乳腺X光成像图像的示例。图6示出使用临床数字乳腺X光成像系统获得的大鼠的全身图像，该大鼠注射有 容量与示意性纳米探针的容量相同的盐水。时间点与纳米探针的大鼠的前和后对比图像一致。图7示出使用临床数字乳腺X光成像系统获得的、在施用“高”剂量的(1，344mgl/ kg)的常规对比剂(碘海醇)之前和10、32、63、125、182、315、430和578秒之后的大鼠的全身图像。图8示出将“高”剂量的(1，344mgl/kg)的常规对比剂(碘海醇)施用到大鼠上的示意性结果，其显示出由于快速肾清除率而可忽略的肿瘤增强。图9示出由临床乳腺X光成像系统成像的、在3天的时段内15只大鼠的胸部肿瘤 吸收示意性纳米探针的比较。图10示出对照(未治疗)组和利用脂质体阿霉素治疗的组的肿瘤生长曲线。图11示出对照(未治疗)组和利用脂质体阿霉素治疗的组的肿瘤生长曲线。具体实施例方式提供了纳米刻度对比剂(或“纳米探针”)的设计、制造、描述和应用。通常的纳米探针包括脂质体组合物，其包括类脂或磷脂、如胆固醇的稳定赋形 剂和聚合物衍生的类脂或磷脂。例如，在美国专利申请No. 10/830，190、11/595，808和 11/568，936中提到了类脂或磷脂、稳定赋形剂和聚合物衍生的类脂或磷脂的适当示例。脂质体组合物通常地封装对比增强剂。适当的对比增强剂例如包括非放射性的碘 化化合物，例如为在美国专利申请No. 10/830，190、11/595，808和11/568,936中所述的碘 海醇和碘克沙醇。纳米探针可以携带大量的碘化对比剂。例如，纳米探针可以携带高达每 mL脂质体组合物130-200mg的碘化化合物。碘化化合物的通常的浓度可以是大约155mg/mLo根据需要或期望，可以包括本领域已知的其它适合的对比增强剂以通过其它 成像技术实现成像，如例如超声波成像、电子束(EBT)、磁共振成像(MRI)、磁共振脉管 成像(MRA)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于评估对象的脉管系统完整性的方法，该方法包括：将组合物引入对象的脉管系统，该组合物包括：脂质体，多个脂质体封装一个或多个非放射性对比增强剂，并且多个脂质体包括：胆固醇、至少一种磷脂，和至少一种由聚合物链衍生的磷脂，其中脂质体的平均直径小于１５０ｎｍ；生成对象的脉管系统的图像；以及分析该图像以检测对象的脉管系统中的泄漏。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-12-5 60/992481一种用于评估对象的脉管系统完整性的方法，该方法包括将组合物引入对象的脉管系统，该组合物包括脂质体，多个脂质体封装一个或多个非放射性对比增强剂，并且多个脂质体包括胆固醇、至少一种磷脂，和至少一种由聚合物链衍生的磷脂，其中脂质体的平均直径小于150nm；生成对象的脉管系统的图像；以及分析该图像以检测对象的脉管系统中的泄漏。2.如权利要求1所述的方法，其中生成图像包括生成X射线图像。3.如权利要求1所述的方法，其中生成图像包括在将组合物引入对象的脉管系统之前 和之后生成图像。4.如权利要求1所述的方法，其中分析图像包括从具有很少或没有信号的区域区分具 有增强的信号的区域。5.如权利要求1所述的方法，其中该组合物的特征在于当在对象的脉管系统中存在 泄漏时，与对象的脉管系统的脉管内区域相比，该组合物在对象的脉管系统的脉管外区域 中聚集，从而增强在脉管外区域中的信号。6.如权利要求2所述的方法，其中生成X射线图像包括使用计算机断层成像、微型计算 机断层成像、乳腺X光成像和胸部X射线中的至少一个生成X射线图像。7.如权利要求1所述的方法，其中生成图像包括使用MRI、超声和光学成像的至少一种 生成图像，该光学成像包括荧光或生物发光成像。8.如权利要求1所述的方法，其中所述泄漏指示癌症、中风、动脉瘤、愈合以及外伤的 至少一个。9.一种用于区分恶性损害和良性损害的方法，该方法包括将组合物引入感兴趣的损害中，该组合物包括脂质体，各脂质体包括至少一种第一 类脂或磷脂；至少一种由一种或多种聚合物衍生的第二类脂或磷脂；以及至少一种能够稳定脂质体的位阻大体积赋形剂，其中脂质体的平均直径小于150nm，并 且其中各脂质体封装至少一种非放射性对比增强剂；生成感兴趣的损害的图像；以及分析该图像以确定组合物在感兴趣的损害中的聚集程度。10.如权利要求9所述的方法，其中该组合物特征在于该组合物在恶性损害中比良性 损害中聚集程度更大。11.如权利要求9所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：A安娜普拉加达，R贝拉姆康达，E卡拉萨纳西斯，RM勒波维奇，
申请(专利权)人：马维尔生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]