在免疫豁免部位内治疗肿瘤的方法技术

本发明专利技术提供在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方法。所述方法包括在所述患者免疫豁免部位之外的区域全身给予治疗有效量的所述患者肿瘤的幼稚的活细胞，所述肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应答，因而在所述患者免疫豁免部位内治疗所述癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
和背景本专利技术涉及。目前，癌症在发达国家是第二大死亡原因。尽管研究已经揭示出多种肿瘤发生的 分子机制，但在治疗实体瘤方面，很少有新的治疗获得普遍性的临床成功。因此，大部分恶 性肿瘤的主要治疗方法仍然是全切除、化学治疗和放射治疗。尽管成功日益增加，但是这些 治疗各自仍会导致大量不良副作用。其主要原因是这些常规方法全都不能仅仅只特异性 地针对患病细胞。例如，手术可切除原发性肿瘤，但却不能切除广泛性转移，导致疼痛、对健 康组织的创伤性损害并形成瘢疤。放疗和化疗会引起恶心、免疫抑制、胃溃疡和继发性肿瘤 发生，而且就脑癌而言，在大多数情况下，化疗都不能穿透血脑屏障(BBB)。在针对更特异性靶向患病细胞的技术开发工作中，肿瘤免疫学上的进展已使人们 发现了在癌细胞上优先或特异性表达的抗原。这些肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原 (TSA)已用作癌症疫苗中的抗原性物质(antigenic agent)，所述疫苗经设计用于刺激选择 性针对能表达所述抗原的癌细胞的免疫应答。参见Tumor Immunology Immunotherapy and Cancer Vaccines. A. G. Dalgleish 和 M. J. Browning 编著，Cambridge University Press, 1996 ；Immunotherapy in Cancer,M. Gore和P. Riches编著，John Wiley & Son Ltd. , 1996 ； Maeurer 等，Melanoma Res.，6 :11-24 (1996)。肿瘤细胞也可经遗传修饰而分泌各种细胞因子，包括白介素2(IL_2)、IL-8、IL_4、 IL-6、y -干扰素(IFN- y )和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)，并已成功用于癌症疫苗。尽管已经知道肿瘤疫苗产生针对中枢神经系统(CNS)之外的肿瘤的有效免疫应 答，但在CNS内已建立的肿瘤却对这类系统免疫治疗没有反应。已经知道CNS接受那些在CNS之外被免疫排斥的同种移植物和异种移植物，因 此在历史上[Murphy，J. B.，和 E. Sturm. 1926，Rockefellerlnst. Med. Res 21 183])和 最近[Tjuvajev，J.等，(1995)Cancer Res. 55，1902-1910]都认为 CNS 是“免疫豁免 (immunologically privileged)，，部位。尽管受到免疫系统中大多数细胞的监视，但对单位器官重量的CNS监视较少。已 经发现在健康人或动物的CNS中淋巴细胞数量少，并在激活后进入脑部，T细胞遭遇抑制性 细胞因子环境，或受到FAS-FAS-L相互作用的驱使而走向细胞凋亡。脑部肿瘤被免疫系统所忽视或不足以控制其生长以防脑内生长。在CNS之外 的癌症(例如黑素瘤)治疗中行之有效的免疫治疗模式，却不能预防CNS内的肿瘤复发 [Mitchell,M. S. 1989. J Clin Oncol 7 1701]。对于大鼠脑部产生的肿瘤而言，某些免疫治 疗模式甚至对临床结果具有消极作用[Graf，M.R.等，2003. J Neuroimmune 1 140:49]。尚未完全了解限制脑部免疫反应性的各种机制，但很可能包括明显的解剖学特 征，例如缺乏常规淋巴引流(draining lymphatics)，存在血脑屏障，小胶质细胞和星形细 胞有限的抗原呈递及其它们作为抗原呈递细胞的独特功能性，Fas/Fas-L诱导的淋巴细胞 凋亡，以及TGF-3介导的细胞因子改变。然而，CNS的免疫豁免状态并不是绝对的。在实验性变应性脑脊髓炎(EAE)中， 用髓磷脂碱性蛋白(MBP)的外周免疫引发CNS脱髓鞘[Kalman，B.和F.D.Lublin. 1993. Curr Op in Neurol Neurosurg 6 :182]，表明系统效应物反应可产生针对CNS内驻留的抗原 的特异性免疫反应性。以下观察结果支持这一观点通过使用细胞因子-基因修饰的肿瘤 细胞疫苗[Sampson，J. H.等，1996. Proc Natl Acad Sci USA 93 10399 ；Chen, Y.，T.等， 2002，Blood 100 1373]或转移抗原特异性CD8细胞毒T淋巴细胞(CTL) [Peng，L.等2000. J Immunol 165 :5738]，可在CNS内产生有效的抗肿瘤反应。美国专利号6，207，147教授将同种异体(组织不相容的非自体)的淋巴细胞过继 转移给患者，用于缩小脑肿瘤。淋巴细胞受到肿瘤细胞刺激而激活。但是没有教授肿瘤细 胞单独作为治疗肿瘤的方法。原发性脑肿瘤可检测的全身转移的罕见性的原因尚不知道。文献中报道了大约10 例未切除的原发性GBM的自发性转移，而其余病例中，总数小于0. 5%的患者在切除原发性 CNS肿瘤之后发生。作为最恶性的原发性中枢神经系统肿瘤，高级别的退行性星形细胞瘤和多形性成 胶质细胞瘤对同时应用手术切除、放疗和化疗的多种形式治疗程序反应不良，其中位生存 时间为初次诊断后不足一年(Pardos 等，1997，Cancer Medicine, 1 1471-1514 ；Brandes 等，1996, Cancer Invest. 14 :551_559 ；Finlay, J. L. ,1992, Pediatric Neuro-Oncology, 278-297 ；Pardos 等，1998，Sem. Surgical Oncol.，14 :88_95)。因此，开发有效针对这些不 良预后脑肿瘤的新药物和新治疗模式，仍然是转移肿瘤学(translational oncology)研究 的主要焦点。专利技术概述根据本专利技术的一方面，提供在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方法， 所述方法包括在所述患者免疫豁免部位之外的区域全身给予治疗有效量的所述患者肿瘤 的幼稚的(naiive)活细胞，所述肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应 答，因而在所述患者免疫豁免部位内治疗所述癌症。根据本专利技术的另一方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的 来自免疫豁免部位的幼稚的活肿瘤细胞和药学上可接受的载体。根据本专利技术的再一方面，提供在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方 法，所述方法包括在所述患者免疫豁免部位之外的区域静脉内给予治疗有效量的所述患者 肿瘤的幼稚的灭活细胞，所述肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应 答，因而在所述患者免疫豁免部位内治疗所述癌症。根据下述本专利技术的优选实施方案的进一步特征，所述免疫豁免部位选自脑、睾丸 和眼前房。根据下述本专利技术的优选实施方案的还进一步特征，所述全身给予是通过皮下、皮 内或静脉内而达到。根据下述本专利技术的优选实施方案的还进一步特征，所述肿瘤细胞是自体细胞。根据下述本专利技术的优选实施方案的还进一步特征，所述肿瘤细胞是非自体细胞。根据下述本专利技术的优选实施方案的还进一步特征，所述方法还包括在给予所述肿 瘤活细胞之前给予所述肿瘤的灭活细胞。根据下述本专利技术的优选实施方案的还进一步特征，所述灭活细胞是在包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方法，所述方法包括在所述患者免疫豁免部位之外的区域全身给予治疗有效量的所述患者肿瘤的幼稚的活细胞，所述肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应答，因而在所述患者免疫豁免部位内治疗所述癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-12 60/960041一种在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方法，所述方法包括在所述患者免疫豁免部位之外的区域全身给予治疗有效量的所述患者肿瘤的幼稚的活细胞，所述肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应答，因而在所述患者免疫豁免部位内治疗所述癌症。2.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的来自免疫豁免部位的幼稚的 活肿瘤细胞和药学上可接受的载体。3.一种在有需要的患者的免疫豁免部位内治疗癌症的方法，所述方法包括在所述患者 免疫豁免部位之外的区域静脉内给予治疗有效量的所述患者肿瘤的幼稚的灭活细胞，所述 肿瘤是在免疫豁免部位内，从而在所述患者体内产生免疫应答，因而在所述患者免疫豁免 部位内治疗所述癌症。4.权利要求1、2或3中任一项的方法或药物组合物，其中所述免疫豁免部位选自脑、睾 丸和眼前房。5.权利要求1的方法，其中所述全身...

【专利技术属性】
技术研发人员：I沃洛维茨，L埃森巴克，IR科亨，Z拉姆，S斯拉文，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，特拉维夫医疗中心医学研究基础设施和保健服务基金会，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]