可编制的漂浮递送技术制造技术

本发明专利技术涉及用于活性剂的空间和时间可编制的递送的系统。当经 口给药时，该系统可在胃区域内保持达延长时段。该系统包括核心(I)、 涂覆到核心上的一个或多个层(II、IV、V)和预先形成的空腔(III)。本发 明还涉及制备该系统的方法，和通过对有需要的受试者给药本发明专利技术的 系统进行的治疗/预防疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种系统，其可用于递送活性剂，该递送在空间上和时间上是可编制的，并提供了系统的生产方法。该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔，其中活性剂存在于系统的核心或任何层内。预先形成的空腔，即，在系统生产期间形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间、或存在于系统的核心和一个或多个层之间。 优选地，当系统经口给药并且其可在胃区域中保持达约1小时到约18小时的延长时段。该系统可为任何形式，诸如片剂、胶囊、小珠(beads)或小丸(pellets)。 系统的结构和功能从以下的专利技术详述及其实施方案中变得显而易见。附图说明图1表示本专利技术的示例性的设计和实施方案。优选地，其包括以下隔室核心(I)，任选的第一聚合物层(II)，空腔(III)，第二聚合物层(IV)和包含活性剂的层(V)。 通常存在于系统中的各个隔室如下详细描写。 核心 系统的最内部区域是核心(I)。核心在固体单位剂型(如片剂)的情况下可为被压缩系统或成型系统，或者在多颗粒剂型中可为non-pareil籽粒(seeds)，预成型小丸或压缩系统。在一实施方案中，核心可通过造粒或通过挤出和滚圆被制成多粒子系统。作为替代，可使用预先形成的核心诸如non-pareil籽粒。在另一实施方案中，核心可通过压缩或成型为单个片剂被制备。这种制剂及其制备方法是本领域公知的并作为参考被包含在本文内。 核心包括本领域常用的一种或多种赋形剂，诸如填充剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，缓冲剂，防腐剂，吸收增强剂，芯吸剂(wicking agents)，助流剂，润滑剂等。 稀释剂，又名填充剂，通常起到载体和增加系统体积的作用，以便提供用于制造诸如压片和形成小珠或颗粒的实际大小。适当的稀释剂包括例如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素，纤维素粉末，干淀粉，水解淀粉，预胶化淀粉，磷酸二钙，硫酸钙和二氧化钛。 粘合剂用于赋予系统以内聚性，从而确保系统的完整性。适当实例包括淀粉，预胶化淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，乙基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，衍生化纤维素例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素，聚乙二醇，蜡，天然和合成的胶类如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠和维格姆胶(veegum). 崩解剂用于促进系统在给药后的崩解。适当实例包括淀粉，淀粉羟基乙酸钠，聚羧乙烯，各种纤维素，羧甲基纤维素钠，粘土，胶类如琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶、槐豆胶，以及交联聚合物如交联的PVP和交联的羧甲基纤维素。 润滑剂防止系统粘着并促进系统的顺利生产。适当实例包括硬脂酸镁，硬脂酸及其可药用的碱金属盐，硬脂酸钙，硬脂酸钠，硅石粉(Cab-O-Sil)，Syloid，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，十八烷基富马酸钠，植物油和滑石。 在包含具有低生物利用度的活性剂如蛋白质、肽及其它大分子的情况中，可在核心内并入吸收增强剂。这些增强剂帮助增加活性剂分子吸收通过胃肠粘膜并帮助改善其生物利用度。可使用的吸收增强剂属于诸如细胞被膜干扰化合物，溶剂，甾族洗涤剂，胆汁盐，螯合剂，表面活性剂，非表面活性剂，脂肪酸等。实例包括螯合剂例如EDTA、柠檬酸、水杨酸钠；表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、聚氧化乙烯、23-月桂基醚；胆汁盐例如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸、癸酸、月桂酸；非表面活性剂例如环脲、环糊精；以及其它物质如聚山梨酸酯、抑肽酶、氮酮、烷基糖苷、脱乙酰壳多糖、薄荷脑、硫酸葡聚糖等。 在一实施方案中，当没有包围核心的第一聚合物层时，核心可另外包含亲水性材料如纤维素，烷基纤维素，羧烷基纤维素，天然、半合成或合成的多糖，丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，乙烯基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚亚烷基氧化物，及其组合。 这种赋形剂的一览表的详细描写可参见Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition，A.H.Kibbe，Editor，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)。 在某些优选方案中，核心包含约10％到约99.5％ w/w的稀释剂，约0％到约50％ w/w的粘合剂和约0.05％到约10％ w/w的润滑剂。核心通过使用本领域公知的压缩设备进行压缩而制备。具有任何所需形状的工具可用于压缩。然而，优选形状为诸如圆形、椭圆形、囊形、球形、圆柱形、三角形、正方形、矩形或多边形。 核心还可任选地包含一种或多种活性剂。如果存在活性剂的话，该活性剂当系统到达胃肠道的更下方如更下方的肠和/或结肠区域时被递送。作为替代，核心内的活性剂也可在特定延迟后在胃区域中被递送。该系统可被编制以突释方式或以调节释放的方式释放活性剂。获得这种释放模式的方法是本领域公知的。例如，对于立即释放，核心可包括帮助系统迅速崩解和递送活性剂的崩解剂。对于调节释放，使用速率控制聚合物或任何其它的速率控制赋形剂来达到这一目的。速率控制聚合物或赋形剂包括例如各种天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，诸如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物和植物的油和蜡。 各种天然和合成的聚合物包括例如本领域已知的亲水性和疏水性的聚合物。 因此，在一实施方案中，本专利技术的系统包含在基质或覆层形式中的活性剂和速率控制材料。 活性剂可并入核心的基质内然后通过这些基质的侵蚀或扩散通过这些基质被适当。作为替代，活性剂在片剂、多粒子小珠或non-pareil籽粒上形成层，采用适当的粘合剂和溶剂体系。用于活性剂的这种加载和结合的方法是本领域公知的。 第一聚合物层 与核心相邻的是任选的第一聚合物层(II)。第一聚合物层大体上包封核心。其包括一种或多种亲水性材料。这种材料的实例可为聚合物，其为纤维素和烷基纤维素，诸如甲基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，诸如羧甲纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素，诸如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；其它天然、半合成或合成的多糖，诸如海藻酸、其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄蓍胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜尔胶，黄原胶，淀粉，果胶诸如羧甲基戊基果胶钠，壳多糖衍生物例如脱乙酰壳多糖，多聚果糖(polyfructan)，菊糖；聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸共聚物；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮的组合；聚亚烷基氧化物，诸如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。 第一聚合物层还可包括吸湿性或容易潮解的材料，诸如聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氯化钠和其它的无机盐，或任何适当的其它材料。 尽管亲水性材料特别优选被用于这层中，但是本领域技术人员可理解在本专利技术中还可包含疏水性材料例如乙基纤维素、醋酸纤维素和某些丙烯酸酯；这些和这种其它修改是显而易本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于活性剂的在空间和时间上可编制的递送的系统，该系统包括：核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔；其中活性剂存在于系统的核心或任何层中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.4 IN 1411/MUM/20061.用于活性剂的在空间和时间上可编制的递送的系统，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔；其中活性剂存在于系统的核心或任何层中。2.权利要求1的系统，其中预先形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间或存在于系统的核心和一个或多个层之间。3.权利要求2的系统，其包括核心、聚合物层、涂覆到聚合物层上的包含活性剂的层和预先形成的空腔。4.权利要求3的系统，包含涂覆到核心上的附加聚合物层。5.权利要求3的系统，其中活性剂也存在于核心中。6.权利要求5的系统，其中存在于包含活性剂的层和核心中的活性剂是相同的或不同的。7.权利要求3的系统，其包括任选地包含活性剂的核心；包含亲水性材料的第一聚合物层；包含在胃液中大体上不溶的聚合物的第二聚合物层；涂覆到第二聚合物层上的包含活性剂的层；和预先形成的空腔，其大体上存在于第一聚合物层和第二聚合物层之间。8.权利要求7的系统，进一步包括涂覆到包含活性剂的层上的附加层，其中附加层包含亲水性材料。9.权利要求7的系统，进一步包括涂覆到核心或第二聚合物层上的附加层，其中附加层包含亲水性材料。10.权利要求7的系统，其中核心是通过压缩或成型制备的片剂。11.权利要求7的系统，其中核心包含约10％到约99.5％w/w的稀释剂，约0％到约50％w/w的粘合剂和约0.05％到约10％w/w的润滑剂。12.权利要求7的系统，其中核心包含活性剂和吸收增强剂，其中吸收增强剂选自细胞被膜扰乱化合物，溶剂，甾族洗涤剂，螯合剂例如EDTA，柠檬酸，水杨酸钠；表面活性剂例如十二烷基硫酸钠，苯扎氯铵，聚氧化乙烯，23-月桂基醚；胆汁盐例如脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸，癸酸，月桂酸；非表面活性剂例如环脲，环糊精；聚山梨酸酯，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脱乙酰壳多糖，薄荷脑和硫酸葡聚糖。13.权利要求7的系统，其中第一聚合物层的亲水性材料选自纤维素，烷基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐，多糖，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯基聚合物和共聚物，聚亚烷基氧化物的聚合物和共聚物，和吸湿性或容易潮解的材料。14.权利要求13的系统，其中第一聚合物层的亲水性材料选自占该层的约10％到约100％w/w的聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟烷基纤维素。15.权利要求7的系统，其中亲水性材料以占系统的约2％到约50％w/w的量被涂覆。16.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物选自肠溶纤维素衍生物，肠溶丙烯酸基聚合物和共聚物，肠溶马来酸基聚合物和共聚物，肠溶聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，虫胶，纤维素酯，乙基纤维素，醋酸纤维素，和可酶促降解的聚合物。17.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物选自丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物和共聚物，乙基纤维素，醋酸纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素和醋酞纤维素。18.权利要求7的系统，其中第二聚合物层包括占聚合物干重的高达约50％w/w的量的增塑剂。19.权利要求7的系统，其中第二聚合物层包含约10％到约100％w/w的聚合物，约0％到约40％w/w的增塑剂和约0％到约50％w/w的防粘剂。20.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物以占系统的约5％到约50％w/w的量被涂覆。21.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含活性剂和基质材料的混合物。22.权利要求21的系统，其中基质材料是选自以下的速率控制材料天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物、植物的油和蜡。23.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含活性剂和速率控制材料包衣。24.权利要求23的系统，其中速率控制材料选自天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物、植物的油和蜡。25.权利要求22和24的系统，其中速率控制材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯共聚物。26.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含粘膜粘附物质。27.权利要求2的系统，其中活性剂选自治疗阿尔茨海默病的活性剂，抗生素，抗溃疡药，抗毒蕈碱药，抗病毒药，麻醉药，肢端肥大治疗药，甾体和非甾体抗炎药，镇痛药，平喘药，抗癌药，抗凝血药和抗血栓形成药，抗惊厥药，抗糖尿病药，止吐药，酒精滥用制剂，抗青光眼药，抗变应性药，抗组胺药，抗感染药，抗震颤麻痹药，抗血小板药，抗风湿药，抗痉挛和抗胆碱能药，镇咳药，碳酸酐酶抑制药，心血管药，胆碱酯酶抑制剂，CNS病症治疗药，CNS兴奋药，避孕药，囊性纤维化治疗药，多巴胺受体激动剂，子宫内膜异位症治疗药，勃起机能障碍治疗药，尿路消毒剂，致育药，胃肠道药物，免疫调节剂和免疫抑制剂，维生素，营养物，记忆增强剂，偏头痛制剂，肌肉松弛药，核苷类似物，骨质疏松症治疗药，呼吸器官活性剂，拟副交感神经药，前列腺素，P-gp抑制剂，精神治疗药，镇静药，安眠药和镇定剂，用于清晨病理学的活性剂，大分子例如蛋白质、多肽、多糖、疫苗、抗原、抗体，用于皮肤疾病的活性剂，甾族化合物和激素，及其组合。28.权利要求2的系统，其中活性剂选自尼美舒利、卡维地洛、非诺贝特、他克莫司、巴氯芬、二甲双胍、氯雷他定、伪麻黄碱硫酸盐、比卡鲁胺、曲马多、亮内...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿马尔吉特·辛格，塞尔伯吉特·辛格，沙瓦南德·珀思利，拉金德拉·坦达尔，
申请(专利权)人：万能药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：IN