与关节炎相关的B细胞基因表达制造技术

本发明专利技术涉及从关节炎相关的Ｂ细胞中观测到差异基因表达而获益的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与关节炎相关的B细胞基因表达和使用其诊断和治疗的方法。 关于序列表本申请案涉及2006年8月25日申请的美国临时专利申请案第60/840,380号，其包 括两张光盘作为最初申请的标的物部分，标记为拷贝1和拷贝2，每一光盘含有 序列表。每张光盘的机器格式为IBM-PC，且每张光盘的操作系统为MS-Windows。每 张光盘包括单一文本文件，名为WYE-068PR.ST25.txt (583 KB, 2006年8月25日 生成)。标记为拷贝1和拷贝2的光盘内容以引用的方式全文并入本文中用于所 有目的。
技术介绍
越来越多的证据显示B细胞通过分泌自体抗体和细胞激素(cytokines)和通过向T 细胞呈递抗原而在维持自体免疫炎症中发挥重要作用。最近使用单克隆抗体的临床研究 已显示B细胞去除(depletion)对于患有类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑性狼疮症 (SLE)和其它自体免疫疾病的患者为有效的治疗方法。类风湿性关节炎中的患病关节组 织显示活化B细胞的浸润。
技术实现思路
本专利技术涉及在诸如类风湿性关节炎的自体免疫疾病中B细胞中表达水平受调节的 基因。因此，检测这些基因(在本文中称为B细胞活化调节基因或BCARG)的 表达水平可用于检测或监控自体免疫疾病。类似地，这些基因或基因产物可用作治疗自 体免疫疾病的标耙。BCARG包括本文中所述在自体免疫疾病中差异表达于活化B细胞中的各基因，其 包括例如表1中所列的各基因。 一些基因在这些活化B细胞中较高度表达(上调 (upre-gulated)):所述基因包括例如PBEF/内脂素(visfatin)、 AHCYL1 (类S-腺苷高半 胱氨酸水解酶1)、 PKC-S、 GNG12、磷酸二酯酶7A、类STE-20激酶、MAP激酶相互 作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、染色体结构维持蛋 白5、 WD重复域12、外来体(exosome)组份10、钙激活蛋白酶(calpain) 3、类Src 接头(adaptor)蛋白、类CDC激酶1、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、 MAP4K5、5Ro52和锌指蛋白106的基因。其它基因是下调(downregulated)基因，其包括例如顶盖 蛋白(c叩ine) III、宿主细胞因子调节因子I、 Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合 体l、跨膜蛋白4、酸性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白(choroideremia)、泛素(ubiquitin) B和STK10的基因。因此，在一方面中，本专利技术提供一种用于评估与关节炎相关的B细胞活化的方法。 所述方法包括检测B细胞的一种或多种基因的表达水平，且将所述表达水平与表示B细 胞活化状态的参考表达水平进行比较。所述一种或多种基因较佳包括以下基因中的至少 一者PBEF/内脂素、AHCYL1 (类S-腺苷高半胱氨酸水解酶1 )、 PKC-S、 GNG12、磷 酸二酯酶7A、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、顶盖蛋白III、 STKIO、类STE-20激 酶、MAP4K5、 MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、 Ro52、染色体结构维持蛋白5、 WD重复域12、外来体组份10、钙激活蛋白酶 3、类Src接头蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因子C1调节因子1、 Rab3D、溶酶体相 关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素B或 锌指蛋白106。由于在B细胞中检测到的基因表达为内源性基因表达，因此如果B细胞 是源自人类，那么将检测到一种或多种人类基因的表达；如果B细胞是源自小鼠，那么 将检测到一种或多种小鼠基因的表达，等。在一个实施例中，所述一种或多种基因包括 以下人类基因中的至少一者AHCYLl(类S-腺苷高半胱氨酸水解酶1)、PKC-S、GNG12、 磷酸二酯酶7A、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、顶盖蛋白III、 STKIO、类STE-20 激酶、MAP4K5、 MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单 位4 (pl50)、 Ro52、染色体结构维持蛋白5、 WD重复域12、外来体组份10、钙激活 蛋白酶3、类Src接头蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因子Cl调节因子1、 Rab3D、溶 酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素 B或锌指蛋白106。类似地，本专利技术提供一种评估诸如人类的患者自体免疫反应征象的方法。所述方法 包括检测所述患者的样本中B细胞的一种或多种基因的表达水平，且将所述表达水平与 表示患者免疫反应的参考表达水平进行比较。所述免疫反应可为自体免疫反应，诸如类 风湿性关节炎。样本可为流体样本，诸如血液、淋巴或滑膜组织，且可在检测步骤之前 任选从所述样本纯化B细胞，诸如通过荧光活化细胞分选(sorting)。所述一种或多种 基因较佳包括以下基因中的至少一者PBEF/内脂素、AHCYL1 (类S-腺苷高半胱氨酸 水解酶1)、 PKC-S、 GNG12、磷酸二酯酶7A、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、顶 盖蛋白III、 STKIO、类STE-20激酶、MAP4K5、 MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶62、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、 Ro52、染色体结构维持蛋白5、 WD重复域 12、外来体组份IO、钙激活蛋白酶3、类Src接头蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因子 Cl调节因子1、 Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸 酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素B或锌指蛋白106。由于在B细胞中检测到的基因表达为 内源性基因表达，因此如果B细胞是源自人类，那么将检测到一种或多种人类基因的表 达；如果B细胞是源自小鼠，那么将检测到一种或多种小鼠基因的表达，等。在一个实 施例中，所述一种或多种基因包括以下人类基因中的至少一者AHCYL1 (类S-腺苷高 半胱氨酸水解酶1 )、 PKC-5、 GNG12、磷酸二酯酶7A、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、 顶盖蛋白III、 STKIO、类STE-20激酶、MAP4K5、 MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激 酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、 Ro52、染色体结构维持蛋白5、 WD重复 域12、外来体组份10、钙激活蛋白酶3、类Src接头蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因 子C1调节因子1、 Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷 酸酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素B或锌指蛋白106。本专利技术也提供处理B细胞以例如减少、预防、阻碍或遏制B细胞活化的方法，所述 方法是通过活化在活化B细胞中下调的基因或基因产物来进行诸如顶盖蛋白III、宿 主细胞因子调节因子I、 Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸 性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素B或STK10;或通过抑制在活化B细胞中上调的基 因或基因产物来进行诸如AHCYL1 (类S-腺苷高半胱氨酸水解酶1)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评估与关节炎相关的Ｂ细胞活化的方法，所述方法包含以下步骤：　（ａ）检测Ｂ细胞的一种或多种基因的表达水平，和　（ｂ）将所述表达水平与表示Ｂ细胞活化状态的参考表达水平进行比较，其中所述一种或多种基因是选自由下列组成的群组的基因： ＡＨＣＹＬ１（类Ｓ－腺苷高半胱氨酸水解酶１）、ＰＫＣ－δ、ＧＮＧ１２、磷酸二酯酶７Ａ、ＦＡＭ６０Ａ、ＴＣＴＥ１Ｌ、ＳＴＵＢ１／ＣＨＩＰ、顶盖蛋白（ｃｏｐｉｎｅ）Ⅲ、ＳＴＫ１０、类ＳＴＥ－２０激酶、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰ激酶相互作用丝氨酸／苏氨酸激酶２、磷酸肌醇－３－激酶调节亚单位４（ｐ１５０）、Ｒｏ５２、染色体结构维持蛋白５、ＷＤ重复域１２、外来体（ｅｘｏｓｏｍｅ）组份１０、钙激活蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）３、类Ｓｒｃ接头（ａｄａｐｔｏｒ）蛋白、类ＣＤＣ激酶１、宿主细胞因子Ｃ１调节因子１、Ｒａｂ３Ｄ、溶酶体相关细胞器生物发生复合体１、跨膜蛋白４、酸性磷酸酶５、脉络膜缺损蛋白（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｅｍｉａ）、ＰＢＥＦ／内脂素（ｖｉｓｆａｔｉｎ）、泛素（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）Ｂ和锌指蛋白１０６。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-25 60/840,3801. 一种评估与关节炎相关的B细胞活化的方法，所述方法包含以下步骤(a)检测B细胞的一种或多种基因的表达水平，和(b)将所述表达水平与表示B细胞活化状态的参考表达水平进行比较，其中所述一种或多种基因是选自由下列组成的群组的基因AHCYL1(类S-腺苷高半胱氨酸水解酶1)、PKC-δ、GNG12、磷酸二酯酶7A、FAM60A、TCTE1L、STUB1/CHIP、顶盖蛋白(copine)III、STK10、类STE-20激酶、MAP4K5、MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4(p150)、Ro52、染色体结构维持蛋白5、WD重复域12、外来体(exosome)组份10、钙激活蛋白酶(calpain)3、类Src接头(adaptor)蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因子C1调节因子1、Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白(choroideremia)、PBEF/内脂素(visfatin)、泛素(ubiquitin)B和锌指蛋白106。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述B细胞为人类B细胞且所述一种或多种基因 为人类基因。3. —种评估患者自体免疫反应征象的方法，所述方法包含以下步骤(a) 检测所述患者的样本中B细胞的一种或多种基因的表达水平，和(b) 将所述表达水平与表示所述患者免疫反应的参考表达水平进行比较， 其中所述一种或多种基因是选自由下列组成的群组的基因AHCYL1、 PKC-S、GNG12、磷酸二酯酶7A、 FAM60A、 TCTE1L、 STUB1/CHIP、顶盖蛋白III、 STKIO、 类STE-20激酶、MAP4K5、 MAP激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、 Ro52、染色体结构维持蛋白5、 WD重复域12、外来 体组份10、钙激活蛋白酶3、类Src接头蛋白、类CDC激酶1、宿主细胞因子Cl 调节因子1、 Rab3D、溶酶体相关细胞器生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸 酶5、脉络膜缺损蛋白、PBEF/内脂素、泛素B和锌指蛋白106。4. 如权利要求3所述的方法，其中所述免疫反应为自体免疫反应。5. 如权利要求4所述的方法，其中所述自体免疫反应为类风湿性关节炎。6. 如权利要求3至5中任一或多个权利要求所述的方法，其中所述样本为选自由血液、 淋巴和滑膜组织组成的群组的流体样本。7. 如权利要求1至6中任一或多个权利要求所述的方法，其进一步包含在步骤(a)之前从所述样本纯化B细胞的步骤。8. 如权利要求1至7中任一或多个权利要求所述的方法，其中所述患者为人类患者且 所述一种或多种基因为人类基因。9. 一种处理B细胞的方法，所述方法包含活化选自由下列组成的群组的基因或基因 产物的步骤顶盖蛋白III、宿主细胞因子调节因子I、 Rab3D、溶酶体相关细胞器 生物发生复合体1、跨膜蛋白4、酸性磷酸酶5、脉络膜缺损蛋白、泛素B和/或STK10; 或抑制选自由下列组成的群组的基因或基因产物的步骤AHCYL1 (类S-腺苷高半 胱氨酸水解酶l)、 PKC-5、 GNG12、磷酸二酯酶7A、类STE-20激酶、MAP激酶 相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2、磷酸肌醇-3-激酶调节亚单位4 (pl50)、染色体结 构维持蛋白5、 WD重复域12、外来体组份1...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维冯沙克，马修惠特尔斯，基里亚基杜努西约安诺普洛斯，玛丽柯林斯，尤金布朗，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]