治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及通过显著松弛前列腺和膀胱中平滑肌来治疗或预防良性前列腺增生症（ＢＰＨ）和下尿路症状（ＬＵＴＳ）且不会表现出副作用的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及良性前列腺增生症(BPH)和下尿路症状(LUTS)的联合治疗。更具体地，本专利技术涉及通过松弛前列腺和膀胱中的平滑肌来治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状且不表现出副作用的组合物和方法。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是一种由前列腺细胞异常生长引起的具有前列腺肥大症状的疾病。BPH经常发生在五十来岁或更大年纪的男性中。随着年龄的增加，BPH的患病率急剧升高，从而高度影响生活质量。一般来讲，BPH伴随有下尿路症状，这由前列腺的解剖性梗阻和α1受体导致前列腺平滑肌收缩造成的功能性梗阻所引起(The Korean Journal ofUrology，vol.483，2007)。这种梗阻引起的主要症状包括尿线变细、排尿无力、尿等待、尿间歇、尿后滴沥或尿残留。治疗方法分为前列腺切除术和药物治疗。在症状没有严重到需要前列腺切除术的程度，或是患者愿意非手术治疗，或是患者不适合手术治疗的情况下，药物治疗被广泛应用。根据药物的作用靶点不同，药物被分成两种，一种是通过直接减小前列腺的尺寸而减轻机械性梗阻的药物，另一种是通过松弛前列腺和膀胱颈中的平滑肌而改善动力性梗阻的药物。前者包括5α-还原酶抑制剂系列药物，其中以非那雄胺和度他雄胺为典型药物。后者包括α-肾上腺素受体拮抗剂，其中以坦洛新、阿呋唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、特拉唑嗪、西罗多辛等为典型药物。需要服用5α-还原酶抑制剂3个月或是更长时间以通过药物作用减小前列腺的大小，且需要服用大约1年才能显示最大作用。另外，它能引起性功能障碍如勃起障碍。α-肾上腺素受体拮抗剂通过作用于α-受体和松弛平滑肌可以快速改善症状。但是，它可非特异性地作用于前列腺平滑肌之外部位，从而引起晕厥、疲乏和困倦等副作用。而且，据报道α-肾上腺素受体拮抗剂可以引起包括逆行性射精等性功能障碍。随着年龄增长，BPH、下尿路症状和勃起障碍发生率增高。进一步地，很多近来的临床研究报道5型磷酸二酯酶抑制剂对BPH和下尿路症状均有治疗效果，其作为该病的治疗药物引起了注意(Urol Clin N Am 200532：511-525；BJU Int 200290：836-839；Expert Opin Drug Metab Toxicol 20062：609-617)。特别是，作为BPH和下尿路症状的治疗药物，5型磷酸二酯酶抑制剂因在降低现有药物的副作用和增加治疗效果方面而闻名，人们对它的期望不断增加。一方面，专利技术人合成了化学式(I)所示新型吡唑并嘧啶酮(pyrazolopyrimidinone)化合物，而且在WO 00/027848中揭示了该化合物作为5型磷酸二-->酯酶抑制剂(PDE 5抑制剂)的作用。另外，当专利技术人不断研究要用作PDE 5抑制剂的所述化合物时，发现化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物显示出很好的BPH和下尿路症状治疗或预防效果，并申请了PCT和韩国专利申请(WO07/114534和KR10-0792126B1)。同时，与α-肾上腺素受体拮抗剂联用时，作为PDE 5抑制剂的一些吡唑并嘧啶酮化合物引起由全身血压快速下降导致的晕厥，因此与α-肾上腺素受体拮抗剂联用时应该非常小心。例如，当将伐地那非这种已知的PDE 5抑制剂和α-肾上腺素受体拮抗剂联用时，一些患者出现低血压，而且伐地那非不能在施用α-肾上腺素受体拮抗剂后6小时内施用。根据药物相互作用方面近期临床试验的结果，当在施用10mg特拉唑嗪和0.4mg坦洛新后施用伐地那非时，其显示出在最大收缩压5-8mmHg和最大舒张压4-6mmHg之间范围的平均最大降低。据报道当联合施用特拉唑嗪或坦洛新与PDE 5抑制剂时，显示出体位性低血压的副作用。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式提供了BPH和LUTS的联合治疗。本专利技术的另一个实施方式提供了用于治疗或预防BPH和LUTS的组合物和方法，其通过松弛前列腺和膀胱中的平滑肌而起到更好的疗效且不表现出副作用。专利技术人发现联合施用作为PDE 5抑制剂的特定吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂对BPH和LUTS有更好的治疗或预防效果，而且在如血压下降等副作用方面具有更高的安全性，并完成本专利技术。根据本专利技术的一个实施方式，提供了一种用于治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物，包括有效量的化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂：-->根据本专利技术的另一个实施方式，提供了一种用于治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的方法，包括对所需患者施用有效量的化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂。具体实施方式在披露和描述本专利技术之前，应该了解本专利技术并不限于此处公开的具体结构、程序步骤和材料，这些结构、程序步骤和材料可以改变。还应该了解的是此处所用的术语命名只是用来描述具体实施方式，而并不是试图限制本专利技术的范围，本专利技术的范围只被附加的权利要求和它的等同物所限定。除非有明确地相反描述，术语“包括(comprise)”及其变体如“comprises(第三人称单数)”或是“comprising(动名词)”，“包含(include)”“including(动名词)”将被理解成无限制地包含任一组成要素(或是组成成分)而不排除其他未明确给出的组成要素(或组成成分)。正如此处所用的，术语“联合施用”及其变体“联合治疗”和“与......联合施用”是指如同时施用吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂，所述吡唑并嘧啶酮化合物和所述α-肾上腺素受体拮抗剂在包含化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂的同一组合物中，或在分别包含吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂的单独组合物中，且还指如以一定的间隔依次施用吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂，所述间隔允许这两种活性剂能够一起停留于体内。根据本专利技术的实施方式，提供了一种治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物和方法。所述组合物包括有效量的化学式(I)所示的5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰)苯基]-1-甲基-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮(5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrolidinylethylamidosulphonyl)phenyl]-1-methyl-propyl-1，6-dihydro-7H-pyrazolo(4，3-d)pyrimidin-7-one)和α-肾上腺素受体拮抗剂。所述治疗或预防的方法是联合施用有效量的化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂。-->如下列示例性实施方式所完全支持的那样，专利技术人表明，作为PDE 5抑制剂的化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上腺素受体拮抗剂的联合施用因协同作用而呈现出更好的BPH和LUTS治疗或预防效果，并且在诸如血压下降等副作用方面提供了更高的安全性。例如，这些药物通过松弛前列腺和尿道平滑肌而以协同方式降低尿道压力，从而显示出优异的BPH和LUTS的治疗或预防效果。因此，所述组合物和方法能够适用于BPH和LUTS的治疗或预防。作为PDE 5拮抗剂的一种，化学式(1)所示的吡唑并嘧啶酮化合物强力且高选择性地抑制PDE 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物，包括有效量的化学式（Ⅰ）所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α－肾上腺素受体拮抗剂：＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2007-10-2 10-2007-0099016;KR 2008-2-27 10-2008-1.一种治疗或预防良性前列腺增生和下尿路症状的组合物，包括有效量的化学式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-肾上...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔薛珉，金珠美，姜庆求，安秉玉，刘武姬，
申请(专利权)人：东亚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]