控释制剂制造技术

本发明专利技术提供了控释制剂和胶囊。本发明专利技术还提供了乳液和混悬液，包括生产控释胶囊的组合物和方法，其中填充物包含混悬液和／或乳液。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及控释制剂和软胶囊。本专利技术进一步涉及乳液和混悬液，包括生产 控释胶囊的组合物和方法，其中填充物含有混悬液和/或乳液。
技术介绍
控释制剂已经在医疗保健科学领域中得到了重大发展。这类药剂的一个优点在于 改善的患者依从性，尤其是在患者处于多重或长期治疗的环境中更是如此。就有关增加依 从率的需要而言，注意到正在增长的老年人群进一步增加了对控释药剂的需求。老年患者 通常对多次的每日剂量的依从性特别困难，尤其是在多种所需药物的情况中。尽管患者的依从性是控释产品的直接有益作用，但是将有效药物的副作用减小到 最低限度也是控释制剂的理想优点。例如，心动过速是心血管药硝苯地平(nifidipine)的 众所周知的副作用，当以控释剂型给予该药物时，这种副作用可以得到显著控制。实际上， 使用控释制剂有助于避免药物在体循环中的浓度突然增高并减轻随后的副作用或毒性。一般将口服控释技术分类为具有"基质"或"薄膜"性质。基质型主要用于使用 聚合物或脂质物质的片剂，所述的聚合物或脂质物质均可控制水的透入和活性组分释放至 周围环境。例如，美国专利US 4，882，167中描述了含有疏水性碳水化合物聚合物并通过直 接压制制备的片剂组合物，所述的疏水性碳水化合物聚合物例如为乙基纤维素和蜡物质， 诸如巴西棕榈蜡。尽管直接压制技术具有显而易见的简便性，但是在将其应用于低剂量有 效活性组分时，仍然存在局限性。低用量的有效药物难以在直接压制的基质中充分分布，这 是由于在药物与基质颗粒之间在颗粒大小和密度方面存在无法控制的差别所致。这类差别 通常导致药物在基质中缺乏均勻分布和缺乏含量均一性。为了克服直接压制基质生产的局 限性，通常应用湿法制粒技术。湿制粒法的实例描述在Guo的美国专利US 6，572，889中， 其中在有水和聚合物存在下对活性物质，诸如cabamaz印ine进行制粒。尽管湿法制粒基本 上改善了活性物质在基质中的分布，但是仍然认为它是一种烦琐和耗时的技术。用于口服控释制剂的第二种主要技术是涂覆包衣层或薄膜以便控制药物从颗 粒(例如丸剂或微囊)或单位剂量，诸如片剂中释放。美国专利US 5，871，776和US 4，572，833中提供了制备可以填充入硬胶囊或压制成片剂的控释颗粒的详细内容。尽管 丸剂或微囊在控释产品中相当普遍，但是认为它们是中间产品，还需要生产步骤将其制 成适合于由患者直接使用的有用剂型。另一方面，包衣单位剂量，诸如片剂看起来是生 产口服控释药物的更直接的手段。为开始目的进行片剂包衣在制药工业中已经长期完 全众所周知且在标准制药教科书中得到充分解释(例如，参见《Remington氏制药工业》 (Remington' s Pharmaceutical Industries), 18 版，1666-1675 页，Alfonso Gennaro,编 辑，Mack Publishing Co. Easto，PA，1990)。正如本领域技术人员可以预计的，单位剂量包 衣存在许多缺陷，这些缺陷可能因包衣层中的缺损，诸如针孔和粘片而导致性能受损。Cohen等(美国专利US 4，795，642)已经将软胶囊作为受控递药系统进行了测试， 其中多糖树胶藻酸钠的含水填充物在有阳离子成分，诸如重金属离子存在下形成凝胶。然 而，生产软胶囊是目前最少使用的生产口服控释制剂的技术。专利技术概述本专利技术提供了基于单独或在有亲水相存在下的脂质和亲脂性物质的众多基质系 统。正如在其它部分中所述的，当用亲水性物质，诸如聚乙二醇或类似载体填充入软胶囊 时，所述的基质具有与亲水性囊壳接触的疏水表面以便将任何可能的壳_填充物相互作用 减少到最低限度。本专利技术提供了控释产品组合物及其制备方法。本专利技术还提供了生产软凝胶剂型形 式的控释药剂的组合物和方法。本专利技术还提供了用于生产混悬液形式的控释软凝胶的填充 物的方法，其中部分或全部活性组分或药物悬浮于或溶于基质中。还提供了组合物和方法， 其中将药剂的活性组分或药物混入单相或两相基质。单相基质可以由均勻的脂质物质组 成，而两相基质可以包括含水的亲水性物质作为内相和疏水性外相的乳液。因此，本专利技术在一个方面中涉及具有壳和基质填充物的控释软胶囊，其中基质填 充物包括作为固体颗粒混入脂质或亲脂性物质的活性组分或药物。在某些实施方案中，所 述的脂质或亲脂性物质可以为植物油、氢化植物油、脂肪酸、蜡、脂肪酸酯或其组合。所述的 基质填充物可以包括释放调节剂，该调节剂可以为脂肪酸盐、脂肪酸酯或脂肪酸聚氧乙烯 衍生物。所述的释放调节剂可以为具有约3-约40的亲水/亲油平衡(HLB)值的表面活性 剂。在某些实施方案中，活性组分或药物可以为非类固醇抗炎药或止喘药。所述的活 性组分或药物可以为双氯芬酸、萘普生(naproxene)、布洛芬、酮洛芬、塞来考昔或茶碱。活 性组分或药物与基质填充物之比按照重量计可以为约1 9-约1 1。该比例按重量计还 可以为约1 8-约1 1。本专利技术在另一个方面中涉及具有壳和包括活性组分或药物的基质填充物的控释 软胶囊，其中基质的物理状态可以为半流体或有结构的(structured)固体状态。在某些实 施方案中，所述的基质在室温或在该胶囊所给予的受试者的体温下为流体或半流体。在某 些实施方案中，活性组分或药物可以部分溶于基质且至少部分活性组分或药物在基质中可 以为固体形式。本专利技术在另一个方面中涉及包括壳和基质填充物的控释软胶囊，其中基质填充物 包括乳液形式的两相。在某些实施方案中，所述的溶剂可以为油包水型乳液。该乳液可以 包括具有约2-约20的HLB值的表面活性剂或表面活性剂的组合。HLB值还可以在约5-约 15的范围。在某些实施方案中，所述的活性组分或药物可以为止喘药、麻醉性镇痛药、麻醉剂 拮抗药或心血管药。所述的活性组分或药物可以为地尔硫卓、硝苯地平(nifidipine)、羟考 酮、吗啡、吗啡类似物或吗啡拮抗药。在某些实施方案中，活性组分或药物与基质填充物之比按重量计可以为约 1 100-约1 2。该比例按重量计还可以为约1 50-约1 3。在某些实施方案中，所述的乳液可以包括含水或亲水的内相和脂质或亲脂性的外 相。内相可以包括分子量为约200-约8000的聚乙二醇。在某些实施方案中，内相可以为水或水_醇溶液，包括纤维素衍生物、聚丙烯酸酯类、聚乙烯基聚合物或其组合。在某些实施方案中，内相可以包括至少一种聚合物，它可以为甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。内相还可以为有结构的。在某些实施方案中，外相可以包括植物油、氢化植物油、脂肪酸、蜡、脂肪酸酯或其 组合。在某些实施方案中，活性组分或药物可以作为溶液或混悬液形式分散在内相中。在某些实施方案中，内相与外相之比按重量计可以为约0.5 10-约1 1。该比 例按重量计还可以为约1 9-约1 1。本专利技术在另一个方面中涉及具有壳和基质填充物的控释软胶囊，其中基质填充物 包括乳液形式的两相，其中活性组分或药物分布在外相和内相中。所述的活性组分或药物 可以为固体颗粒形式。所述的活性组分或药物可以作为混入内相和外相的固体颗粒存在。本专利技术在另一个方面中涉及生产用于本专利技术控释软胶囊的基质填充物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
控释软胶囊，包括壳和基质填充物，其中基质填充物包括作为固体颗粒混入脂质或亲脂性物质的活性组分或药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EM哈桑，N齐达姆巴拉姆，AA法特米，
申请(专利权)人：旗帜药物胶囊公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]