用于递送骨生成蛋白质的可注入固体透明质酸载体制造技术

公开了一种用于递送骨生成蛋白质的可注入或可植入的棒状制剂。该制剂含有透明质酸衍生物和骨生成蛋白质、以及任选的赋形剂和活性成分例如骨吸收抑制剂。本发明专利技术还公开了制备可注入的棒状药物制剂的方法以及使用该骨生成组合物治疗骨质疏松和／或骨质减少性骨的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及骨生成蛋白质及其药物制剂领域。更具体地说，本专利技术涉及含有透明质酸衍生物和骨生成蛋白质的可注入或可植入的固体药物制剂。
技术介绍
自发性骨质疏松症是一种病因尚未清楚的疾病，其表现为骨质量逐渐流失同时骨的脆性慢慢增大，导致发生骨折的可能性显著升高。骨质疏松症属于最普遍的肌骨骼疾病之一，影响着56％的45岁以上妇女。参见Praemer等人，Musculoskeletal Conditions in the UnitedStates，美国整形外科手术学院(American Academy of OrthopaedicSurgeons)，Park Ridge，IL(1992)。由于其发病率随着年龄的增加而增加，而人口中老龄人百分比又在持续升高，因此骨质疏松症将会随着时间的推移而更趋普遍。骨质疏松症很难进行局部治疗，目前还未出现已知的治愈病例。另外也是最重要的，骨质疏松症还伴随着很高的发病率和死亡率。由骨质疏松症引发的最严重的骨折是出现在髋关节区域的近端股骨骨折。在每年发病率超过300,000的同时，髋骨折是目前老年人群中最普遍的骨折。每6个白人妇女中就有1个会在其一生中出现髋骨折(Cummings等人，Arch Intern Med 1492455-2458(1989))，对于年龄达到90岁的白人妇女而言，每3个人中就会有1个出现这种骨折。在那些在髋骨折期间能够独立生活并且呆在家里的患者中，大约有20％的患者在骨折之后需要长期照料至少1年。在受伤后的第一年，其死亡率相对于年龄和性别相匹配的对照例而言大约高15％。参见Praemer等人，同上。在老年患者中所观察到的近端股骨骨折发生几率增加主要与他们的近端股骨的骨密度降低及其降低的趋势增加有关。在近端股骨与年龄相关的骨损失和发生髋骨折的危险之间存在一个相反的关系。股骨颈骨密度每降低1个标准偏差(SD)，就会使经年龄调整过的发生髋骨折的几率增加2.6倍(95％Cl 1.9-3.6)，骨密度处于最低四分位数的妇女出现髋骨折的几率比骨密度处于最高四分位数的妇女出现髋骨折的几率高8.5倍。参见Cummings等人，TheLancet 34172-75(1993)。髋骨密度和髋骨折几率之间的这种关系可以用来筛选和鉴定可能出现骨折的患者。在峰值髋骨质量之下2个标准偏差的患者已经通过了“骨折临界值”的下方。目前对骨质疏松症的治疗属于全身性治疗。这些治疗包括氟化物、双膦酸盐、降钙素、雌激素和孕激素、睾丸激素、维生素D代谢物、和/或钙。在美国，只有雌激素和阿仑膦酸盐、双膦酸盐被指定用于预防绝经后骨质疏松的妇女出现髋骨折。这些药物均要求连续服用长达数年。除了需要治疗表现为骨质疏松的骨之外，还需要开发例如通过局部服用骨生成蛋白质治疗或预防与骨质疏松症相关的骨折的方法。由于有这种需要，因此无论用于递送骨生成蛋白质的载体材料的种类和利用度如何，都还需要安全、有效以及通用的载体来局部治疗骨缺损。因此，尽管在该领域尝试了各种巨大的努力，但是仍然需要一种修复和/或治疗骨质疏松或骨质减少性骨的有效方法、以及用于最大限度地减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法。专利技术概述本专利技术提供了用于骨内递送骨生成蛋白质的可注入或可植入的固体、棒状组合物。在一实施方案中，该组合物含有骨生成蛋白质和透明质酸酯。在另一实施方案中，该组合物进一步还可以含有骨吸收抑制剂例如双膦酸盐。在又一实施方案中，该组合物进一步还可以含有一种或多种赋形剂，例如可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、或表面活性剂。本专利技术的固体、棒状可注入或可植入组合物可以延长骨诱导剂在给药位置的保留时间。本专利技术进一步还提供了用于改善骨质量和品质、以及减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法和组合物。因此，本专利技术提供了用于减少骨质疏松或骨质减少性骨出现骨折的几率的方法和组合物。特别地，本专利技术包括治疗患有骨质疏松症或者其它的骨质疏松或骨质减少症状的患者的方法。证明特别有用的本专利技术的优选实施方案包括治疗干骺端骨，包括近端股骨(髋)、近端肱骨(上臂)、远端桡骨(腕)、以及椎体(脊骨)，特别是椎体。所述方法包括向表现为骨质减少或骨质疏松的骨的位点、或者具有低骨质量或密度的位点施用一种固体棒状组合物，它含有有效量的至少一种能够在该位点诱导骨生长或促进骨组织形成或者降低骨损失的活性成分。骨质量通常是指“骨矿物含量”或“BMC”，以克来度量。骨密度通常是指“骨矿物密度”或“BMD”，以多少克每单位面积或多少克每单位体积来衡量。在具体实施方案中，给药方式是通过骨内注入。在示例性的实施方案中，如在下文中详细描述的那样，所述活性成分是一种或多种选自被称作转化生长因子-β(“TGF-β”)蛋白超家族的蛋白质，优选选自骨形态发生蛋白(“BMPs”)、生长和分化因子(“GDFs”)以及其它蛋白质。本专利技术方法和组合物的优势在于提供了局部治疗骨质疏松症或骨质减少症而不是全身性治疗。本专利技术的另一优势在于使用了活性成分骨生成蛋白质，它可以通过重组DNA技术制备因而可潜在地大量供应。本专利技术的方法和组合物的另一优势在于骨组织再生使得骨质量/密度增加，骨强度提高，进而降低了骨质疏松症的严重程度或者骨质疏松病变的出现几率，最终减少了骨折的出现几率。在其它实施方案中，所述活性成分除了含有一种或多种选自TGF-β蛋白超家族的蛋白质之外，还含有一种或多种辅助性蛋白质，例如Hedgehog、头蛋白、索蛋白、Frazzled、Cerberus和抑滤泡素、可溶性BMP受体、或者其它蛋白质或药物，其在下文中将被进一步描述。本专利技术进一步还提供了用于改善骨质量和品质、以及减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法，它通过施用含有至少一种骨生成蛋白质的可注入的棒状组合物以及含有有效量的骨吸收抑制剂的第二组合物。所述含有骨吸收抑制剂的第二组合物可以在骨生成组合物之前、之后或者与其基本上同时施用。除了对骨质疏松性骨有治疗作用之外，本专利技术的组合物还可用于满足各种用途例如注入关节中的BMPs注入制剂以治疗和修复骨质损失、软骨损失、抑制软骨降解和促进软骨修复。该制剂还可以注入腱、韧带中和/或它们与骨的连接位置上。BMP的注入制剂还可以应用于其它的骨位点例如骨囊、植入骨中、应用于封闭或开放的骨折以及干扰骨生成的情形中。在具体实施方案中，本专利技术的组合物通过包括将骨生成蛋白质和透明质酸衍生物进行混合的步骤从而形成骨生成混合物的方法而制备得到。然后例如通过将该骨生成混合物在空气或非溶剂例如乙醇中进行挤压而进一步形成骨生成混合物，随后干燥。本专利技术的组合物还可以含有骨吸收抑制剂和/或赋形剂，在混合步骤中可以包括其中之一或者两者。透明质酸衍生物可以是天然或合成的透明质酸，或其改性物。透明质酸是天然存在的多糖，它含有交替的β1-4键连接的N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸单糖单元以及β1-3糖苷键连接的二糖单元。它通常以钠盐的形式出现，所具有的分子量大约为50,000至8×106。骨吸收抑制剂可以是双膦酸盐例如阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于可注入地递送骨生成蛋白质的组合物，它含有骨生成蛋白质和透明质酸酯，所述组合物为适合于以固体状态注入或植入体内的圆柱棒形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RH李，HD金，
申请(专利权)人：惠氏公司，菲迪亚先进生物聚合物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]