本发明专利技术涉及通过计算机获得的化学化合物在制备用于减弱或抑制登革病毒感染的药物组合物中的用途。特别地，通过干扰或调节与病毒进入靶细胞以及子代病毒粒子装配有关的病毒复制循环的多个阶段。此外，本发明专利技术还涉及所述药物组合物用于预防性和／或治疗性治疗由登革病毒的四种血清型以及由其他黄病毒引起的感染的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制药工业，特别是描述了使用包含两个在功能上不同的亚结构 -的化学化合物来影响或抑制与病毒进入靶细胞以及子代病毒粒子装配有关的登革 病毒病毒复制循环的不同事件。所述化学化合物可用于预防性和/或治疗性治疗由登革病 毒的四种血清型以及由其他黄病毒引起的感染。现有技术黄病毒(f lavivirus)属包括大约70种病毒，包括对动物和人中升高的发病率和 死亡率负责的重要病原体，例如登革病毒、西尼罗病毒，蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热 病毒、圣 路易脑炎病毒和墨累山谷脑炎病毒。然而，对于治疗黄病毒感染来说还没有可用 的特异疗法，并且迄今仅批准了针对所述属中的三种病毒的用于人使用的疫苗。在黄病毒中，登革病毒是世界上主要的健康问题之一，特别是在热带和亚热带地 区。登革病毒被分为四种血清型DEN1、DEN2、DEN3和DEN4，并且通过媒介，主要是埃及伊 蚊(Aedes aegypti)这种蚊子，而传播给人。被登革病毒感染的患者可以是无症状的或显 示出各种不同的临床症状，包括从难以鉴别的发热(UF)、登革热(DF)直至该疾病的更严重 和偶而致命的形式，已知为登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS) (Guha-Sapir, D.和 Schimmer,B. (2005)Dengue fever :newparadigms for a changing epidemiology. Emerg. Themes. Epidemiol. 2 1-10)。尽管登革病对于公众健康的重要性，但目前还没有针对该疾病的可用的疫苗或 抗病毒药物(Chaturvedi, U. C. ，Shrivastava, R.禾口 Nagar，R. (2005)Dengue vaccines problems and prospects. Indian J Med Res. 121 :639_652)。也没有特异的治疗；该 疗法基于控制症状和适当地补偿脱水和出血的影响，同时机体产生针对该病毒的中和 抗体。控制媒介是预防感染的唯一途径，然而，通常很少有效(Rico-Hesse，R. (2003) Microevolution and virulence of dengue viruses. Adv. Virus Res. 59 :315_341)。开发针对登革病的疫苗的主要障碍是缺少对于DHF发病机制的更完全的了解和 没有令人满意的动物模型。此外，被所述血清型之一感染不能赋予针对被其余三种血清型 再感染的长期的保护性免疫力(SABIN，A.B. (1952)Research on dengue during World War II. Am J Trop.MedHyg. 1 :30-50)；更加糟的是，已将第二或第三的异源感染与DHF/DSS联 系了起来(Halstead, S. B. , Nimmannitya, S.禾口 Cohen, S. N. (1970) Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. IV. Relation of disease severity to antibody response and virus recovered. YaleJ Biol Med. 42 311-328 ；Halstead, S.B. (1988)Pathogenesis of dengue-challenges to molecular biology. Science. 239 476-481)。在DHF/DSS的发病机制中，称为抗体依赖性扩增(antibody-d印endent amplification, ADA)的效应起着重要的作用(Mady，B. J.，Erbe，D. V. ,Kurane, I. , Fanger, Μ· W.禾口Ennis,F. A. (1991)Antibody-dependent enhancement of denguevirus infectionmediated by bispecific antibodies against cell surfacemolecules other than Fc gamma receptors. J Immunol. 147 =3139-3144)。因此，有效的疫苗应当是四价的，并且能够 诱导同时针对登革病毒的四种血清型的中和抗体保护性应答。 减毒的活病毒四价疫苗是最具希望的疫苗候选物(Chaturvedi，U. C.， Shrivastava,R.禾口 Nagar，R. (2005)Dengue vaccines :problems andprospects. Indian J Med Res. 121 :639_652 ；Edelman，R. (2007)Denguevaccines approach the finish line. Clin Infect. Dis. 45 :56-60)。这些是通过将登革病毒的四种减毒的血清型组合为四 价制剂而幵发出来的；所述减毒的病毒通过下列方式来获得在原代犬肾细胞中进行连 续传代(Bhamarapravati, N.禾口 Sutee，Y. (2000)Live attenuated tetravalentdengue vaccine. Vaccine. 18 :44_47)，或者经由将特定突变引入到感染性病毒cDNA克隆中的 重组 DNA 技术(Durbin, Α. P.，Karron, R. Α.，Sun，W.，Vaughn，D. W.，Reynolds, Μ. J.， Perreault，J. R.，Thumar, B.，Men，R.，Lai，C. J.，Elkins，W. R.，Chanock，R. Μ.，Murphy,B.R.禾口 Whitehead，S. S. (2001)Attenuation and immunogenicity in humans of a live dengue virus type-4vaccine candidate with a 30 nucleotide deletion in its 3' -untranslatedregion. Am J Trop. Med Hyg. 65 :405_413)，或者将编码结构蛋 白(前膜蛋白(premembrme protein)和包膜蛋白)的基因插入到减毒的登革病毒株 或黄热病毒的减毒疫苗株 17D 中(Guirakhoo，F.，Pugachev, K.，Arroyo，J.，Miller,C.，Zhang，Ζ.X.，Weltzin，R.，Georgakopoulos, K.，Catalan，J.，Ocran, S.，Draper， K.禾口 Monath，Τ. P. (2002)Viremia andimmunogenicity in nonhuman primates of a tetravalent yelIowfever—dengue chimeric vaccine :genetic reconstructi本文档来自技高网...
【技术保护点】
化学化合物在制备用于减弱或抑制登革病毒感染的药物组合物中的用途，其中所述化合物包含根据下式的两个在功能上不同的亚结构： ［Ｃ］－［Ａ］ 其中， ［Ａ］被定义为锚并且相应于能够结合至与在本专利技术中所定义的Ｅ蛋白的环“ｉｊ”相关联的沟的化学亚结构，并且所述锚亚结构采取包含下列组件中的至少三种组件的构象：ａ）供给氢键的组件（Ｄ↓［１－４］），和／或ｂ）接受氢键的和／或携带负电荷的组件（Ａ↓［１］－，Ａ↓［２］－，Ａ↓［３］），和／或ｃ）疏水组件（Ｈ↓［１－３］），和／或ｄ）接受和／或供给氢键的组件（Ｄ／Ａ），和／或ｅ）同时供给－接受氢键的组件（Ｄ＋Ａ），并且所述组件（ａ）－（ｅ）选自下述的构成３Ｄ药效团模型的组件：Ｄ↓［１］、Ｄ↓［２］、Ｄ↓［３］、Ｄ↓［４］、Ａ↓［１］↑［－］、Ａ↓［２］↑［－］、Ａ↓［３］、Ｄ／Ａ、Ｈ↓［１］、Ｈ↓［２］、Ｈ↓［３］和Ｄ＋Ａ，其中： 本专利技术的药效团模型的组件Ｄ↓［１］、Ｄ↓［２］、Ｄ↓［３］、Ｄ↓［４］、Ａ↓［１］↑［－］、Ａ↓［２］↑［－］、Ａ↓［３］、Ｄ／Ａ、Ｈ↓［１］、Ｈ↓［２］、Ｈ↓［３］和Ｄ＋Ａ之间的原子间距离如下：［Ｄ↓［１］］－［Ｄ↓［２］］＝２．９±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｄ↓［３］］＝４．２±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｄ↓［４］］＝１７．４±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ａ↓［１］↑［－］］＝３．９±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ａ↓［２］↑［－］］＝７．０±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ａ↓［３］］＝１０．６±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｄ＋Ａ］＝１０．２±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｄ／Ａ］＝１２．９±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｈ↓［１］］＝５．１±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｈ↓［２］］＝９．３±１＊，［Ｄ↓［１］］－［Ｈ↓［３］］＝７．２±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｄ↓［３］］＝３．０±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｄ↓［４］］＝１５．５±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ａ↓［１］↑［－］］＝５．８±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ａ↓［２］↑［－］］＝６．０±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ａ↓［３］］＝８．４±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｄ＋Ａ］＝１１．６±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｄ／Ａ］＝８．６±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｈ↓［１］］＝５．０±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｈ↓［２］］＝８．０±１＊，［Ｄ↓［２］］－［Ｈ↓［３］］＝５．２±１＊，［Ｄ↓［３］］－［Ｄ↓［４］］＝１４．８±１＊，［Ｄ↓［３］］－［Ａ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y马佐洛雷耶斯，G奇内亚圣地亚哥，O吉罗拉克鲁斯，R薇拉阿尔瓦雷斯，V韦尔塔加林多，N弗莱塔斯萨拉萨尔，A穆萨基奥拉萨，
申请(专利权)人：遗传工程与生物技术中心，
类型：发明
国别省市：CU[古巴]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。