４，５-二取代γ-J内酰胺纯对映体的制备方法技术

本发明专利技术描述了具有下式的４，５－二取代γ－丁内酰胺的纯对映体，根据本发明专利技术，可用４，５－二取代γ－丁内酰胺纯对映体（Ｉ）来制备（＋）－（３Ｒ），（４Ｓ），（５Ｓ），（７Ｒ）－３－羟基－５－α－羟基苄基－１－甲基－４－苯基－吡咯烷－２－酮和它的纯对映体形式的衍生物。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法，以及它们作为药学上有效化合物的中间体的应用。本专利技术提供了具有通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体， 式中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团， 其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基;R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多可为三取代的，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团， 其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基。呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基、羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团， 其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1具顺式构型。较优选的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表可被至多三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团， 其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯基磺酰基，R1或代表选自以下的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基或下集团所取代 其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链，支链或环状烷基，取代基有氟、氯，溴，苯基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团， 其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基、苯基、苄基、乙酰基、乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯磺酰基，或其中R5和R6氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，R2代表至多有6个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。最优选的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯基磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团取代的苯基， 其中R3和R4可相同或不同，可以是氢、至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，R1或代表呋喃基、噻吩基或吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，R2代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。而且，本专利技术还找到了通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体的制备方法，该制法的特征在于将式(Ⅱ)的二氢吡嗪首先在惰性溶溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游离氨基酸，接着使游离酸环化，式(Ⅰ)中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团， 其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可以至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团， 其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团， 其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，在7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型; 式中R1和R2的定义同前述，R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，在式(Ⅱ)中，二氢吡嗪环的6位碳原子具有R构型，而式(Ⅱ)吡嗪环的3位碳原子具有S构型;如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则碳原子1′具有S构型，或者如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序则碳原子1′具有R构本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的４，５－取代γ－丁内酰胺的纯对映体，＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑〔１〕代表具有６－１４个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有８个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有６－１２个碳原子的芳基、芳氧基和 芳硫基，有７－１４个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有８个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有８个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，＊＊＊其中Ｒ↑〔３ 〕和Ｒ↑〔４〕可相同或不同，可以是氢，至多有８个碳原子的烷基，有６－１２个碳原子的芳基，有７－１４个碳原子的芳烷基，至多有７个碳原子的酰基，至多有６个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基；Ｒ↑〔１〕或代表自以下的杂环：呋喃基、噻吩基 、吡啶基、嘧吡基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有６个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，＊＊＊其中Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕的定义同前述，Ｒ↑ 〔１〕或代表至多有１０个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有６－１４个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基，羟基，至多各有６个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有６个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有６个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，＊＊＊其中Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕可相同或不同，可以是氢，至多有８个碳原子的烷基，有６－１２碳原子的芳基，有７－１４个碳原子的芳烷基，至 多有７个碳原子的酰基，至多有６个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基成甲苯磺酰基，或其中Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕与氮原子一起形成下述环状基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环将基团可被至多有４个碳原子的烷基或苯基取代，　 　Ｒ↑〔２〕代表至多有８个碳原子的直链、支链或环状烷基，式（１）中，５位的环碳原子有Ｓ构型，并且相对于５位上取代基ＣＯＯＲ↑〔２〕，４位的取代基Ｒ↑〔１〕有顺式构型。...

【技术特征摘要】
DE 1986-5-21 P3616989.71.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，式中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基；R1或代表自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧吡基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基成甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环将基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(1)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。2.权利要求1所述的通式(1)化合物，其中R1代表至多为三取代的苯基或萘基，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基、氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团，其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被取代，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基，氰基或下述基团，其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基，取代有氟，氯，溴，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，R2代表至多有6个碳原子直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位取代基R1有顺式构型。3.通式(Ⅰ)的化合物，式中R1代表可以被取代的苯基，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团，其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，R1或代表呋喃基、噻吩基成吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，R2代表至多有4个碳原的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。4.(3R，4S，5S，7R)-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黄皮酰胺〕。5.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体的制备方法，其特征在于将式(Ⅱ)的二氢吡嗪首先在惰性溶性溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游基氨基酸，接着环化游离酸;式(Ⅰ)中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同成不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈哈特维希，
申请(专利权)人：拜尔公司，中国医学科学院，
类型：发明
国别省市：DE[德国]