抗雄性激素的单环烯烃和双环烯烃制造技术

＊＊＊ （ｉ） ＊＊＊ （ｉｉ） ＊＊＊ （ｉｉｉ）本发明专利技术涉及式（ｉ）、式（ｉｉ）和式（ｉｉｉ）的化合物，其中Ｒ为Ｈ、１－６个碳原子的烷基、或ＣＯ－Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［２］是１－６个碳原子的烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ、ＣＨ↓［３］，或（ＣＨ［２］）↓［ｍ］－ＣＨ↓［３］；ｎ是一个２－１０的整数，ｍ是一个１－６的整数，这些化合物具有在非必需雄性激素受体部位抗雄性激素的活性，可用于治疗患有痤疮、男性秃发、粘连和瘢痕瘤的哺乳动物（包括人），也可有效地治疗与雄性激素受体有关的其他疾病状，还对于某些微生物和真菌的新陈代谢过程具有抑制作用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含具有抗雄性激素活性的单环烯烃及双环烯烃的新的化学组合物。本专利技术还涉及具有抗雄性激素活性的药物组合物，以及治疗哺乳动物(包括人)的疾病和症状(其中抗雄性激素药物对这些病症有益)的方法。而且，本专利技术还涉及用抗雄性激素剂控制微生物和真菌的生长。早已知道雄性激素(男性激素)涉及某些疾病和不良症状如男性脱发、痤疮和粘连的形成(特别是在腹部手术后)以及瘢痕瘤的发展。而且，雄性激素还促进某些微生物和真菌的生长。雄性激素拮抗剂，也叫作抗雄性激素剂，是这样一些化合物，这些化合物阻断由雄性激素激活的受体部位，而不在其受体部位引起类似雄性激素的反应。在先有技术中已经认识到雄性激素拮抗剂或抗雄性激素剂对治疗或缓解上述症状和相关疾病和症状有良好的效果。最近，随着药理学的日益完善，人们已经认识到至少有两种类型(亚型)雄性激素受体，而且对于治疗目的来说，希望仅仅选择性地阻断涉及上述疾病或症状(痤疮、男性秃发、瘢痕瘤等)的所谓非必需的雄性激素受体。本专利技术涉及仅仅对这些非必需雄性激素受体具有显著选择性拮抗效果的化合物，这些化合物因而可用于治疗痤疮、男性秃发、粘连和瘢痕瘤等，但没有某些其它抗雄性激素药物所具有的不良的抗雄性激素的效果(如男性性欲或男性性功能方面的疾病)。美国专利4，689，345号(Kasha等)描述了某些双环烷烃，这些双环烷烃具有抗雄性激素效果并可用于治疗痤疮、男性脱发、粘连和瘢痕瘤，同时也具有对某些微生物和真菌生长的抑制效果。美国专利4，689，345号描述的化合物包括庚烷-7-酮部分和烷基部分。美国专利4，689，345号描述的数种体外和体内试验和测定方法也可用于试验和测定本专利技术化合物。本专利技术涉及具有式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)的新的化合物， 其中R为H、具有1至6个碳原子的烷基，或为CO-R2，其中R2是具有1至6个碳原子的烷基;R1为H、CH3、或(CH2)m-CH3;n为一个2至10的整数，并且m为一个1至6的整数。本专利技术化合物具有理想的抗雄性激素活性，因为这些化合物可有效地用于治疗患有痤疮、男性脱发、粘连和瘢痕瘤的哺乳动物(包括人)。这些化合物也可有效地用于治疗其它与雄性激素受体相关的疾病或症状，例如女性乳房增大手术后乳腺囊的不良形成和阿耳茨海默氏病的症状。这些化合物对某些微生物和同一种类的真菌的新陈代谢也具有抑制作用，其中上述新陈代谢通常已知是可由抗雄性激素化合物控制的。这样的微生物和真菌包括对农业造成损害的镰刀征属的各菌种和病原有机体如假丝酵母属、放线菌属、诺卡氏菌属、隐球菌属、球拟酵母属、曲霉属等等。本专利技术化合物具有仅对非必需雄性激素受体具有显著选择性的拮抗剂样作用，因而基本上没有常规抗雄性激素药物的不良副作用(性欲和男性性功能降低)。本专利技术书中的化学术语和名称涉及并包括其术语或名称在经典有机化学中使用的定义范围内的化合物。本专利技术化合物含有双键，因而可能有反式和顺式(E和Z)异构体。另外，本专利技术化合物可能含有一个或多个手性中心，因而可以对映的和非对映异构的形式存在。本专利技术的范围打算包括所有这些异构体本身，以及顺式和反式异构体混合物、非对映异构体混合物和对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。本专利技术的新化合物具有前述结构，并如式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)所示。本专利技术优选的化合物，关于式(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中所用的符号，是其中R为H或低级烷基的那些化合物，更优选地是其中所说低级烷基为OCH3的化合物。关于符号R1，本专利技术优选的化合物是其中R1为H或CH2CH3的化合物。而且，本专利技术优选的化合物是其中n为3的化合物。本专利技术最优选的化合物如下所示，为化合物Ⅰ至Ⅻ。本专利技术化合物的合成方法一般而言，相应于式(ⅰ)的本专利技术化合物是作为3-(乙酰氧基)-环己酮与从三苯基膦和溴代或(氯代)烷氧基烷烃衍生得到的三苯基鎓盐之间的反应产物之一而得到的。相应于式(ⅱ)的本专利技术化合物是作为3-氯环戊酮与由通式X-CH2CH＝CH(CH2)n-2CH(OR)R1化合物(其中X为卤素，其它符号具有式(ⅱ)中所给出的定义)衍生的格氏试剂之间的反应产物之一而获得的。按照反应方案1获得了相应于式(ⅲ)的本专利技术化合物。在该反应方案中可以看见，螺辛-7，2′-二氧戊环-2-酮(化合物ⅩⅢ，由双环辛-7，2′-二酮衍生的单缩酮)与式2格氏试剂(其中符号n和R如式(ⅲ)中所定义，“TBDMS”指叔丁基二甲基甲硅烷基)反应，所得到的式3叔醇然后通过在吡啶中与亚硫酰氯反应进行脱水得到式4的烯烃混合物，通过用氢氟酸水溶液处理进行脱保护，除去形成“乙二醇”部分的缩酮并除去叔丁基二甲基甲硅烷基，得到式5的烯烃混合物。用色谱法分离该烯烃混合物得到式(ⅲ)化合物，其中R基团如(ⅲ)中所定义，为H。用习用方法，例如用酰氯、酸酐进行酰化作用或者用烷基卤化物进行烷基化作用，可以得到其中R为H的化合物的酰基化或烷基化衍生物。 反应方案Ⅰ根据反应方案2中所说明的反应顺序可以获得反应方案1的起始原料，即螺辛-7，2′--二氧戊环-2-酮(化合物ⅩⅢ)。按照该反应方案，在乙酸中将3-氧代三环辛-2-基羧酸乙酯(化合物ⅪⅤ)与硫酸反应得到外型-6-乙酰氧基双环辛-3-酮(化合物ⅩⅤ)。至于化合物ⅩⅣ，参见Callant等人在Tetrahedron37，2079-84(1981)中公开的文献方法，该文献在此引用作为参考。化合物ⅩⅤ的酮官能团然后通过用乙二醇形成缩酮进行保护，得到化合物ⅩⅥ。用碱处理除去化合物ⅩⅥ的乙酰基，所得到的仲醇(化合物ⅩⅦ)用重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化得到化合物ⅩⅢ。按照Corey等人，Tet.Lett.，399-402(1979)中的方法进行重铬酸吡啶鎓的氧化反应，该文献在此引用作为参考。 反应方案2将侧链引入本专利技术化合物中的试剂的制备，即用于合成式(ⅰ)化合物的溴代或氯代烷氧基烷烃、用于合成式(ⅱ)化合物的通式X-CH2CH＝CH(CH2)n-2CH(OR)R1化合物、和式2的试剂(参见反应方案1)的制备，可以按照文献中公开的合成方法制备，这些试剂的制备是普通有机合成技术人员的技术可达到的。为了说明，给出了以下实例。1-溴-5-甲氧基庚烷(化合物ⅩⅩ)是用于制备优选的化合物Ⅰ和Ⅱ的试剂。按照反应方案3，从市售的2-甲基-1，3-环己二酮开始制备化合物ⅩⅩ。因而，参见反应方案3，2-甲基-1，3-环己二酮与碱(Ba(OH)2)反应得到5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)。然后将5-氧代庚酸(化合物ⅩⅪ)的氧代官能团还原，所得的羟基与羧基一起进行甲基化得到5-甲氧基庚酸甲酯(化合物ⅩⅩⅡ)。还原(LiAlH4)后来的羧酸酯基得到5-甲氧基-1-庚醇(化合物ⅩⅩⅢ)，然后化合物(ⅩⅩⅢ)与四溴化碳反应得到1-溴-5-甲氧基庚烷(化合物ⅩⅩ)。 反应方案31-溴-5-甲氧基戊烷(化合物ⅩⅩⅩ)是用于制备优选的化合物Ⅲ和Ⅳ的试剂。化合物ⅩⅩⅩ可由5-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)制备。依次地，5-溴-1-戊醇(化合物ⅩⅩⅪ)可由5-溴戊醇-1-乙酸酯(化合物ⅩⅩⅫ)水解得到，而化合物ⅩⅩⅫ本身可按照美国专利2，922，788号中描述的方法(Parcel)由四氢吡喃制得，在此引用该专利说明书作为参考。1-氯-5-甲氧基-2-庚烯(化合物XL，沸点9本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式（ｉ）、式（ｉｉ）和式（ｉｉｉ）化合物的化合物，＊＊＊ （ｉ）＊＊＊ （ｉｉ）＊＊＊ （ｉｉｉ）其中Ｒ为Ｈ、具有１－６个碳原子的烷基，或ＣＯ－Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［２］是具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ Ｈ↓［３］，或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ↓［３］；ｎ是一个２－１０的整数，以及ｍ是一个１－６的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LC福特，
申请(专利权)人：宇宙制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]