舍曲林在治疗癌症病人中的用途制造技术

一种治疗人类癌症病人的方法，包括给这类病人施用化合物（１Ｓ－顺）－４－（３，４－二氯苯基）－１，２，３，４－四氢－Ｎ－甲基－１－萘胺（也称为舍曲林）或其药用盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗人类癌症病人的方法。它包括给这种病人施用化合物(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1一萘胺(此后称其为“舍曲林(sertraline)”)或其药用盐。舍曲林的实验式为C17H17NCl2，其结构式为 它是一种已知的抗抑郁药和食欲抑制药。1985年8月20日出版的美国专利4536518公开了舍曲林及通式为 的相关化合物。其中Z为 R1、R2、W、X和Y按该文限定，并说明这种化合物在哺乳动物体内有抗抑郁及食欲抑制的活性。1992年7月14日出版的美国专利5130338指出了舍曲林对治疗化学药品依赖的用途，包括治疗酒精、烟草和可卡因的依赖。1990年10月9日出版的美国专利4962128指出了舍曲林对治疗障碍性疾病(如恐慌症、强迫观念与行为疾病、一般性焦虑性疾病、恐怖症，外伤后应激反应疾病及回避人格障碍)的用途。1990年7月10日出版的美国专利4940731提到了舍曲林对治疗早泄的用途。按照本专利技术，可用于治疗癌症病人的舍曲林的药用盐的实例为多种无机和有机酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸及葡糖酸)的酸加成盐。这种盐可以一种或多种独特的晶形或多种晶形物以及无定形状态存在。舍曲林的盐酸盐的几种结晶多晶形物描述于1993年9月28日出版的美国专利5248699。舍曲林、其药用盐及其盐酸盐的不同结晶多晶形物可按照美国专利4536518(特别是该专利的实施例2)及美国专利5248699的描述而制备。所有上述美国专利全部在此引入以作参考。本专利技术涉及治疗人类癌症病人的方法，它包括给这种病人施用约12.5mg/天至约500mg/天的舍曲林或其药用盐。在此使用的术语“治疗”是指降低死亡危险性、改善生活质量或阻止癌症的发展。按照本专利技术的方法，可以用舍曲林治疗的病人包括，例如，被确诊患有肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内的黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤，输卵管癌、子宫内膜癌，子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肿瘤、尿道癌、阴茎癌，前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童固体瘤、淋巴组织瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(如肾细胞瘤、肾盂癌)或中枢神经系统的肿瘤(如原发CNS淋巴组织瘤、脊枢肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)的病人。本专利技术人认为舍曲林将有用于降低人类癌症病人死亡危险性。在本文使用的“降低死亡危险性”是指相对于预期的存活时间、癌症病人的存活时间具有有效的临床意义的增加。对某个病人的预期存活时间依赖于癌症的类型和疾病的阶段(即进程)。医学界的专家通常认为对不同类型的癌症的预期存活时间，可使用Kaplan-Meier方法以评估存活分布而测得。该方法描述于Richard Simon，“临床试验的设计和实施”(“Cancer-Principals and Practiceof Oncology”的第1卷，第4版，DeVita等编，第19章，1993，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia)。或者使用本领域技术人员认同的其它方法或标准。可以认为，不管人类癌症病人是否患有抑郁、焦虑或高度紧张，舍曲林都会增加他们生存的机会。本专利技术人也认为，舍曲林有助于阻止人类癌症病人所患癌症的发展。这里所用的“阻止癌症的发展”指阻止或减慢癌细胞的繁殖速度。可以认为不论人类癌症病人是否患有抑郁、焦虑或高度紧张，舍曲林都会阻止癌症的发展。本专利技术人也认为，舍曲林有助于改进癌症病人的生命质量。生命质量可按照本领域技术人员认同的任何一种生命标度的质量或标准测定。例如日常生命标度的Katz的活性(Katz Activities ofDaily Living Scale)(Katz et al.，lnt.J.Health Serv.，6，493-507(1976))及《疾病影响外貌》(Sickness Impact Profile)(Bergner et al.，Med.Care，14，57-67(1976))。使用这些或其它参数在末端癌症临床试验中评估病人的生命质量，这些方法描述于Sugarbaker et al.，Surgery，91，17-23(1982)。(上述三篇文献在此全部引入作为参考)。不论癌症病人是否患有抑郁、焦虑或高度紧张，预计舍曲林将有助于改善癌症病人生命质量。本专利技术的一个实施方案涉及治疗未患有抑郁、焦虑或高度紧张的癌症病人的方法，包括给这种病人施用舍曲林或其药用盐，其剂量为约12.5mg/天至约500mg/天，优选约25mg/天至约200mg/天。当用于降低人类癌症病人的死亡危险性或阻止癌症的发展时，舍曲林或其药用盐可口服或非肠道给药。虽然根据被治疗者的状况或特定的所选给药途径而进行改变，但给药剂量一般为每天约12.5至约500mg、优选约每天25至约200mg，以单一或均分剂量给药。它可通过上述途径之一单独或与药用载体结合给药，且这种给药可以单剂量或多剂量的形式进行。更具体地讲，舍曲林或其药用盐可以多种不同剂型给药，即它可与多种药用惰性载体结合，以片剂、胶囊、锭剂(Lozenges)、糖锭剂(troches)、糖丸、粉剂、喷雾剂、水悬浮剂、注射液、酏剂、糖浆剂等方式给药。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌水介质及多种无毒有机溶剂等。而且，这类口服药物剂型可使用能达到目的的常见种类的不同制剂适当地甜化和/或香化。总之，当用以治疗癌症病人时，舍曲林或其药用盐是以这种剂型、以占总组合物重量的约0.5％至约90％的浓度，即以足以提供所需单位剂量的量存在。为口服给药目的，使用含有各种赋形剂如构橼酸钠、碳酸钙及磷酸钙与各种崩解剂如淀粉(优选的为马铃薯或木薯淀粉)、藻酸及某种硅酸盐配合物，并与粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起的片剂。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠及滑石对制片目的常常很有用。相似类型的固体组合物也可用作软及硬的填充明胶胶囊的填料；优选的填料也可包括乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。当水悬液剂和/或酏剂为所需口服给药形式时，舍曲林或其药用盐可结合有多种甜味剂或芳香剂、着色物质或染料以及如有要求还可结合乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其多种类似的组合剂。为非肠道给药目的、使用舍曲林或其药用盐的在芝麻油或花生油或水溶性丙二醇或N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，及前面列举的水溶性无毒无机及有机酸加成盐的灭菌水溶液。如果需要，该水溶液可适当缓冲并且液体稀释剂先用足够的生理盐水或葡萄糖使之成为等渗液。这些特定的水溶性特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹腔注射。在这方面，所用灭菌水介质通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地制得。典型的干固体药物组合物通过下列物质按下述特定的重量比一起掺混制备顺-(lS)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺盐酸盐 50构橼酸钠 25藻酸10聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸镁 5干组合物彻底掺混后，用所得混合物压制片剂，这种大小的每本文档来自技高网...

【技术保护点】
舍曲林在治疗人类癌症病人中的用途，其中，给所述病人施用约１２．５ｍｇ／天～５００ｍｇ／天的舍曲林或其药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔E埃泰纳，克劳格萨克斯顿，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]