新的N-聚代萘并稠合内酰胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 具式（Ⅰ）的新Ｎ－取代萘并稠合内酰胺及其盐被公开。式（Ⅰ）化合物具有促进内源生长激素释放的能力。因而，这些化合物能用于治疗疾病，该疾病需要促进生长激素的产生或分泌（比如在生长激素缺乏的人体中），或需要生长激素血浆水平增加，例如，在老年病人或家畜中。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的N-取代萘并稠合内酰胺本专利技术范围本专利技术涉及新的N-取代萘并稠合内酰胺及其盐类，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，这些化合物作为药物的用途，以及它们用来治疗因生长激素缺乏导致的生理失调的用途。本专利技术背景生长激素是一种刺激所有能生长组织生长的激素。此外，人们已知生长激素对于代谢过程有许多作用，例如，刺激蛋白质全成及游离脂肪酸代谢，并导致从碳水化合物向脂肪酸的能量代谢转换。因此，生长激素缺乏可引起许多严重的生理失调，例如，侏儒症。生长激素是从垂体中释放出来的。这一释放过程是在许多激素和神经传导介质直接的或间接的严密控制下进行的。生长激素释放激素(GHRH)可以促进生长激素的释放，而生长激素释放抑制因子可以抑制生长激素的释放。上述两种情况中的激素均是从下丘脑释放出来的，但它们首先要经过位于垂体中的特定受体介导才能发挥作用。可刺激垂体释放生长激素的其它化合物也有报道，例如精氨酸，L-3，4-二羟苯基丙氨酸(L-Dopa即L-多巴)，高血糖素，加压素，PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)，蕈毒碱样受体激动剂及合成己肽，GHRP(生长激素释放肽)等物质可通过对垂体的直接作用或通过影响GHRH和/或生长激素释放抑制因子从下丘脑中的释放来促进内源性生长激素的释放。在疾病治疗中(其间需要增加生长激素的水平)，生长激素的蛋白质性质，除了非肠道给药外什么都是行不通的。而且，迄今所知其他直接作用的促分泌素，例如，GHRH，GHRP和PACAP也都是化学结构较长的肽类物质，为此原因，口服是不行的。但若干非直接作用的化合物可以口服，例如L-Dopa和蕈毒碱样受体激动剂，虽然这些化合物的应用已-->因其诱发的副作用而受到阻碍。专利技术的描述本专利技术涉及能够增加内源性生长激素释放的，具有非肽类特性的化合物。这些新化合物既可通过非肠胃道和鼻腔给药，也可以通过口服给药。在WO92/16524，WO94/07483，WO94/07486，WO94/05634，US5,310,737，WO95/09633，US5,283,241，GB2,273,046，US5,284,841，WO95/12598，WO95/03289，US5,374,721以及WO95/03290等专利文章中，N取代苯并稠合内酰胺类化合物(其中取代苯基或联苯基基团成为N-取代基的一部分)被声称能促进人和动物体内生长激素的释放。其它N-取代的苯并稠合内酰胺类(其中不同杂环被包括在N-取代基内)被公开于WO94/07486，WO94/08583和US5,284,841。合成二肽类被公开于US4,228,156和WO94/11012中，以及苯并内酰胺的螺环哌啶类作为生长激素释放化合物被公开于WO94/13696。本专利技术化合物不同于上文引用的参考文献中所公开的化合物(其中，内酰胺稠合到萘环上)。除了上文引用的文献外，美国专利5,124,328和5077,290公开了N-取代-2-杂环吗啉衍生物作为动物生长促进剂。并且，在美国专利5,030,640，4,906,645和5,019,578中，氨基乙醇衍生物作为动物生长促进剂被公开。本专利技术涉及新的N-取代萘并稠合内酰胺，或其制药学上可接受的盐类，其具如下通式-->其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；x为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为或或或其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y为＝N-，Z为-O-，-S-或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基，B为氢或或或或其中的每个可被一或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团所取代；且其中Y和Z的定义同前；M为-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立为氢，C1-6-烷基或C4-8-环烷基，或M为被一或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团所取代的四唑，三唑，恶二唑及噻二唑的任意异构体；D为其中r和s分别独立地为为0，1，2或3；R7和R8各自独立地为氢或-->C1-10-烷基；或R7和R8一起形成含有2-6碳原子的烷基桥；或者R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个相连，构成含有2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1-10-烷基或支链或直链C1-10-烷基；在本文中所有的结构式中，n，p，q，w，m，r和s均为整数或零。其式I的化合物可用下述方法来制备方法A：使式II化合物(其中R1，R2，R3，X，D，n和p的定义同前)与式III化合物(其中A，B，W和q的定义同前，L为合适的离去基团，如卤素，对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯进行反应。此烷基化反应可在所用溶剂的回流温度下，于碱存在下(例如NaH)于N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中反应1～120小时。式II化合物可按类似于WO92/16524所述方法制备，式III化合物可按本
内熟知的方法进行制备(例如Comprehensive HeterocyclicChemistry Vol.5&6，Pergamon Press，1984；Heterocyclic Compounds，Vol.7 Wiley，1961中所述方法)。在某些情况下，有必要对上述方法中所用的中间体进行保护，例如带有合适保护基团的式II或III化合物。如果在式II化合物中存在伯氨或仲氨基团，这个氨基基团可被甲氧磺酰基或苄氧羰基基团保护。在有酸性基-->团存在的式III化合物中，这些基团可被酯化。而且，在有四唑存在的式III化合物中，其可被三苯甲基化。引入及去除保护基的方法在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.greene and P.G.M.Wuts，2nd ed中有述(John Wiley&Sons Inc.)。式I化合物可以几何和光学异构体存在，所有的异构体和其混合物均被包括在本专利技术范围内。异构体可以用标准的方法，例如层析技术或对合适的盐类进行分级重结晶来进行分离。较可取的式I化合物的实例有：3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂-3-基)丁酰胺。3-((2R)-羟基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)苄基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-萘并[2，1-b]氮杂)丁酰胺。1-氨基环丙甲酸(4-氧代-5-[2’-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其制药学上可接受的盐类，＊＊＊ 式Ⅰ其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基或Ｃ↓［１－６］－烷硫基；ｎ为０或１；ｐ为０，１或２；ｑ为０，１，２， ３或４；ｗ为０，１或２；Ｘ为－Ｏ－，＞Ｓ（Ｏ）ｍ或＞Ｎ－Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为氢或Ｃ↓［１－６］－烷基；ｍ为０，１或２；Ａ为＊＊＊其中每一个可被选自卤素，氨基，Ｃ↓［１－６］烷氨基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧 基或Ｃ↓［１－６］－烷硫基中的一或多个取代基取代；且其中的Ｙ为＝Ｎ－，Ｚ为－Ｏ－，－Ｓ－，或＞Ｎ－Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－６］－烷基；Ｂ为氢或＊＊＊其中的每个可被选自卤素，氨基，Ｃ↓［１－６］－烷氨基，Ｃ↓［１ －６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基或Ｃ↓［１－６］－烷硫基中的一个或多个基团取代；且其中Ｙ和Ｚ的定义同上；Ｍ为－ＣＯＯＲ↑［１２］，－ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，－ＮＨＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立地为氢，Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［４－８］环烷基，或Ｍ为被一个或多个选自卤素，氨基，Ｃ↓［１－６］－烷氨基，Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基或Ｃ↓［１－６］－烷硫基取代的四唑，三唑，恶二唑及噻二唑的任意异构体；Ｄ为＊＊＊其中ｒ和ｓ各自独立地为０，１，２或３；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地为氢或Ｃ↓［１－１０］－烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以一起形成含２－６个碳原子的烷基桥；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独 立地与Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］之中的一个或两个相连形成含２－５碳原子的烷基桥；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链Ｃ↓［１－１０］－烷基或支链或直链Ｃ↓［１－１０］－羟基烷基；。...

【技术特征摘要】
DK 1994-8-17 0952/941.式I化合物或其制药学上可接受的盐类，其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；X为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为或或或其中每一个可被选自卤素，氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一或多个取代基取代；且其中的Y为＝N-，Z为-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基；B为氢或或或或其中的每个可被选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一个或多个基团取代；且其中Y和Z的定义同上；M为-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢，C1-6-烷基或C4-8环烷基，或M为被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基取代的四唑，三唑，恶二唑及噻二唑的任意异构体；D为其中r和s各自独立地为0，1，2或3；R7和R8各自独立地为氢或C1-10-烷基；或R7和R8可以一起形成含2-6个碳原子的烷基桥；或R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个相连形成含2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1-10-烷基或支链或直链C1-10-羟基烷基；2.前述权利要求中的化合物及制药学上可接受的盐类，其中R1，R2和R3各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n为0或1；p为0，1或2；q为0，1，2，3或4；w为0，1或2；x为-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4为氢或C1-6-烷基；m为0，1或2；A为或或或其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y为＝N-，Z为-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5为氢或C1-6-烷基；B为或或或其中的每一个可被一个或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基团取代；且其中Y和Z的定义同上；M为四唑基，-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢，C1-6-烷基或C4-8-环烷基，或M为可被-或多个选自卤素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中基团所取代的三唑，恶二唑和噻二唑的任意异构体；D为其中r为s各自独立地为0-3的整数；R7和R8各自独立地为氢或C1-10-烷基；或R7和R8可以一起形成含有2-6碳的烷基桥；或R7和R8各自独立地与R9和R10之中的一个或两个形成含2-5碳原子的烷基桥；R9和R10各自独立地为氢，苯基，取代苯基，支链或直链C1-10-烷基或支链或直链C1-10-羟基烷基；3.前述任意一...

【专利技术属性】
技术研发人员：H洛格森，BS汉森，B比施克，TK汉森，KE安德森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]