本发明专利技术提供了一种从受压容器中挤出时有延迟发泡作用的含水泡沫药物组合物，它包括：（ａ）大量水；（ｂ）与水不相混溶的液化气体形式的发泡剂；（ｃ）至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；和（ｄ）水溶性聚合物。本发明专利技术组合物特别适用于直肠或阴道给药。对于药用，组合物也含药物活性组分。必要时也可加入粘合剂。也可任意地存在药物组合物的常规添加剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
含水的泡沫组合物本专利技术涉及适用于以已知气溶胶释药系统释药的含水泡沫组合物。更具体的是，本专利技术涉及释放后有延迟的发泡作用的泡沫组合物，它特别适用于药物活性组份的直肠或阴道给药。已知可将含水泡沫服用于药物的直肠给药。EP-A-0468555(GiulianiS.p.A.)、EP-A-0395329(Smith Kline&French)和FR-A-2647344(Physiopharm)例举了这类泡沫胶。这些现有的技术文献揭示的组合物的配制，系将同一物质或混合物(即一种或多种氯氟化碳)同时作为发泡剂和将组合物挤出常规的气溶胶罐的推进剂。这些已知的组合物从气溶胶容器中挤出时立刻发泡。现有技术也已了解阴道内给药的避孕组合物。美国专利4,588,581(Schmolka)揭示了能从加压的气溶胶容器内喷雾的液体避孕组合物，据说它接触活体组织后形成凝胶。该组合物包括一定比例的水、推进剂、非推进剂挥发性溶剂、精子功能抑制剂和作为表面活性剂的聚氧乙烯-聚氧丁烯共聚物。本专利技术的一个目的是提供含水状泡沫组合物，它在从受压容器中挤出时有延迟的发泡作用。显示延迟发泡作用的药物组合物特别适合于直肠或阴道给药。与延迟而不是即刻的发泡作用有关的两个主要优点是：(1)诱导对所给予的组合物的排粪或排泄反射的可能性较低；(2)得到更好的布散效果，这增加了活性物质的生物利用度。这里的“即刻的发泡作用”是指在从容器中挤出后少于1秒的时间内泡沫即膨胀到它的最终体积。在多于1秒的时间后泡沫膨胀到它的最终体积则得到“延迟的发泡作用”。然而，延迟的发泡作用可在数分钟内发生。最初的发泡作用是部分的或是可被忽略的。WO-A-91/11991(Kabi Pharmacia)揭示了具有延迟发泡作用的非水泡沫组合物。该文献建议该
的人员从具有延迟发泡作用的组合物中排除水份。事实上，该文献提出，含水的泡沫胶不可得到延迟的发泡作用。该现有技术文献揭示的泡沫组合物含有作为载体的液体极性多元醇或多元醇混合物，特别是低分子量(300-800)的聚乙二醇。这些聚乙二醇很容易被吸收并被迅速排泄。虽然人们认为它们是低毒性的(参见Donovan等，Pharmaceutical Research7(8)，863-868(1990))，但它们可含有不需要的残留量的单乙二醇、二乙二醇和-->环氧乙烷。水较为有利，因为它是更安全的赋形剂，且更便宜。WO-A-91/11991揭示的非水泡沫组合物的其它必不可少组份是至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂、一种药物活性组份和一种合适的推进剂。业已令人惊奇地发现，通过使用合适物质的混合，可以得到具有延迟发泡作用的含水泡沫组合物。本专利技术的一个方面提供了从受压的容器中挤出后有延迟发泡作用的含水泡沫组合物，该组合物包括：(a)大量的水；(b)呈与水不溶混的液化气体形式的发泡剂；(c)至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；以及(d)水溶性聚合物。如上所述，该组合物特别适用于药品的直肠或阴道给药。作为药用，组合物也可含有药物活性组份。需要时也可包括粘合组份。也可任选地存在药物组合物常规的添加剂。本专利技术的含水泡沫组合物与已知的有延迟发泡作用的非水组合物相比有显著的进步。首先，当用作药品进行直肠或阴道给药时，含水的泡沫胶允许在组合物中使用粘合聚合物，它一般是水溶的或水可分散性的。这些粘合聚合物可明显地增加直肠/阴道的滞留时间，所以可增加泡沫胶，乃至药物的局部作用，增加药物的生物利用度。这类粘合聚合物的例子是羧甲基纤维素和聚羧乙烯(carbomer)。值得注意的是(WO-A-91/11991揭示的已知组合物中使用的)聚乙二醇的粘合力较低。此外，无论羧甲基纤维素或聚羧乙烯均不溶于聚乙二醇；事实上，聚羧乙烯与聚乙二醇反应得到坚硬的复合物。另外，由于载体和表面活性剂不需要像制备有延迟发泡作用的非水泡沫组合物那样加热和接着的冷却，故含水泡沫组合物的制备方法较为简单。在本专利技术的泡沫组合物中，水是其他组份的载体。本专利技术组合物较好地包括57-97wt％的水，更好的是65-95wt％的水。在与水的混合物中可以存在另一种极性液体(即，水溶性或与水溶混的极性液体的液体混合物)，条件是不破坏组合物所需的发泡性质。可与水混合的极性液体的例子是甘油、丙二醇和聚乙二醇。组合物的发泡剂较好的是所谓的液化气体，即在相对低的压力和室温下可被液化的气体。合适的发泡剂是丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷和这些烷烃的混合物。这些发泡剂与水不相溶混，在对本专利技术组合物加压时可被液化。如表I可-->见，与其它一般用作发泡剂的气体，如，氧气、氮气、二氧化碳和一氧化二氮相比，它们也可有相对高的沸点和相对低的蒸汽压。为了环境原因，较好的是不使用氯氟化碳作为发泡剂。但是，最近开发的有利于环境的推进剂，如1，1，1，2-四氟乙烷(134a/P)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)适合用作本专利技术的发泡剂。 表I发泡剂 21℃下的蒸汽压(kPa) 沸点(℃)丙烷 855 -43.0异丁烷 317 -12.7丁烷 221 -0.5戊烷 56 +36.1134a/P 590 -26.0HFA 227 403 -16.0本专利技术的组合物典型地含有直至10wt％的发泡剂，较好的有0.5-7.0wt％，更好的有1.0-3.5wt％。掺入本专利技术组合物的表面活性剂或表面活性剂混合物可以选自对水和发泡剂有有效乳化作用的表面活性剂或表面活性剂混合物。较好的是阴离子和非离子性表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、烷基苯氧基乙醇类、脂肪酸酯、链烷醇酰胺和诸如十二烷基硫酸钠的硫酸酯。更好的是聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯类液态的非离子性表面活性剂，如聚山梨酸酯80(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，CAS 9005-65-6)和聚山梨酸酯20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯，CAS-9005-64-5)。本专利技术组合物典型地含直至3wt％，较好地含0.1-2wt％的表面活性剂。对本专利技术组合物中水溶性聚合物的准确选择并不是关键，但业已发现，没有或几乎没有极性基团(诸如羧酸盐、硫酸盐和磷酸盐)的水溶性多糖是合适的。水溶性聚合物较好地选自黄原胶、琼脂、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。最好的是黄原胶。本专利技术的组合物典型地含有直至5wt％的水溶性聚合物，较好的为0.1-3wt％。-->如上所述，本专利技术的组合物可用来释放药物活性组份。由于组合物是水性的，这类活性组份应当对水不敏感。本专利技术的另一个方面提供了从受压容器中挤出时有延迟发泡作用的含水泡沫药物组合物，该组合物包括下列药学上可接受的组份：(a)大量水；(b)呈与水不相混溶的液化气体形式的发泡剂；(c)至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；(d)水溶性聚合物；(e)有效量的活性物质；和(f)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种从受压容器中挤出时有延迟发泡作用的含水泡沫药物组合物，包括下列药学上可接受的组份：（ａ）大量水；（ｂ）与水不相混溶的液化气体形式的发泡剂；（ｃ）至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；（ｄ）水溶性聚合物；（ｅ）有效量的活 性物质；和（ｆ）必要时，含粘合剂和／或一种或多种常规的药物添加剂。
【技术特征摘要】
GB 1994-7-21 9414699.01.一种从受压容器中挤出时有延迟发泡作用的含水泡沫药物组合物，包括下列药学上可接受的组份：(a)大量水；(b)与水不相混溶的液化气体形式的发泡剂；(c)至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；(d)水溶性聚合物； (e)有效量的活性物质；和(f)必要时，含粘合剂和/或一种或多种常规的药物添加剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中活性物质的存在量占组合物的0.001-25wt％。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中活性物质是铋和聚丙烯酸盐的水溶性复合物。4.根据权利要求1-3之一所述的组合物，其中粘合剂的存在量为0.1-1.5wt％。5.一种从受压容器中挤出时有延迟发泡作用的含水泡沫药物组合物，包括：(a)大量水；(b)与水不相混溶的液化气体形式的发泡剂；(c)至少一种稳定泡沫和乳化的表面活性剂；和(d)水溶性聚合物。6.根据权利要求1-5之一所述的组合物，包括57-97wt％的水。7.根据权利要求6所述的组合物，包括65-95wt％的水。8.根据权利要求1-7之一所述的组合物，包括0.5-7.0wt％的发泡剂。9.根据权利要求8所述的组合物，包括1.0-3.5wt％发泡剂。10.根据权利要求1-9之一所述的组合物，其中发泡剂是丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、1，1，1，2-四氟乙烷(134a/P)、1，1，1...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP萨谢托，
申请(专利权)人：狄洛特医药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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