血管内使用的改进的浓缩注射液和输注液制造技术

描述了浓缩的注射液和输注液中的添加剂，它能避免或减轻急性或迟发型超敏性反应，以及含有这些添加剂的注射液和输注液。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术主题本专利技术涉及在权利要求中表征的主题，即在浓缩注射液和输注液(infusion)中应用了添加剂以减轻其迟发型超敏反应，本专利技术还涉及含有这种添加剂的注射液和输注液。专利技术的背景在治疗和诊断用药时，大量的浓缩的和/或粘性的溶液作血管内给药。比如，主要包括施用有大剂量营养物质的输注液，有渗透或胶体渗透作用的治疗性物质和造影剂。典型的方式是每分斤体重给药0.5-2.0毫升；此溶液含有10或更多重量百分数的有效成分和辅助药并常常比血液粘稠。有些溶液是低浓度低剂量的乳液、悬浮液或有复合结构的制剂如胶粒或脂质体。以前此溶液引起大量的各种副作用，其中有极为关注的急性反应。这种作用与给药物质的直接代谢效应或毒性效应有关，由对此溶液极高的非生理性的渗透性质、和非生理性的有毒的溶剂、稳定剂和缓冲液造成一定程度的这种作用。此外还出现急性变应性事故或类似变应性的事故。而且大部分这类不希望有的效应的原因是已知的，并可用改进的有效成分和制剂来避免。这样可大大减少副作用的发生率和严重程度。近十年来的研究表明，已前很少见并不太令人注意的副作用类型越来越受到重现并且正在造成麻烦。在这种情况下，出现了类似应变性的或与剂量不很相关的、常常是无法解释的在给药后立刻或迟发性的(即几小时到天)超敏性反应，它们表现为皮肤变红，荨麻疹，风疹，浮肿，粘膜肿胀和其他症状，并可能，当然很少，逐步升级到严重的呼吸困难和休克状态。本专利技术的主题是在血管内给药的高浓缩和/或粘性溶液以及含有微粒的制剂中添加的添加剂，它能避免急性或迟发型超敏性反应或减轻它们的发生率和强度。此外，还描述了此添加剂在含有效成分的溶液中的应用，其目的是减轻急性或迟发型超敏性反应。现有技术现有技术是在注射液和输注液中添加物质。所用的是电解质、糖、糖醇如甘露醇使低渗性的有效成分溶液的渗透性与血液的渗透性相适应。如果这样做后渗透性超过血液的渗透性将专门在有效成分溶液中加入电解质(WO90/11094)。添加的目的是使所用的有效成分溶液接触血管和组织，特别是心脏时，能改善局部的相容性。还常常用稳定剂和缓冲液。有时在使用X线造影剂之前使用肝素或其他凝血抑制物以保证在血液倒流入充满有造影剂的导管和注射器时具有高的凝血保护。在这种混合物主要用在动脉给药时或静脉X线造影时，此时，就凝血生成而论，它能产生对凝血抑制剂的局部的非系统性的保护作用。在X线造影剂中添加局部麻醉物用以缓解疼痛已经因为不太强的高渗制剂的开发而变得不太必要了。已使用或推荐使用血管扩张剂，前列环素，尿素和其他物质以改善微循环或改善造影剂效果(DE 4 135 193,DE 4 446694)。最后为了使它们在组织中分配或在血管系统中的流动变得可见，有时在造影溶液中加入治疗有效量的物质或制剂。输注液已被来稀释治疗剂。至今甚至Na2CaEDTA(作为稳定剂，当然至多约为2毫摩尔)、柠檬酸钠和三(羟甲基)-甲基胺“tris”/HCl(作为缓冲液，范围为10到20毫摩尔)和无机碱和有机碱包括碱性氨基酸(作为造影酸的平衡离子)已常常被用作X-线造影剂。以往30年的努力旨在更多地减少使用这种添加剂以避免可能出现的不希望有的生理效应。添加生理无机离子来适配电解质环境，而添加罂粟碱和前列环素是用来改善血管造影，局部麻醉剂用来缓解疼痛，而尿素用来改善肾和尿道以X线造影剂的造影。一篇综述文章公开在了S.H.Kim,H.Y.Lee and M.C.Han:＂Incompatibility of Water-Soluble Contrast Media and Intravascular Pharmacologic Agents,＂An InVitro Study,Investigative Radiology 27,45-49,(1992)上。被施用的X线造影剂的分子在水溶液中的低水平缔合被认为是不利的，因为它们导致渗透性的非生理性提高。课题的提出这里要实现的目的仅在近十年中才有意义。关于在施用造影剂后的迟发性超敏性反应的系统研究于80年代中期才首次发表。随着现代制剂在急性相容性方面的改善，这种反应的发生率才明显增加。令人注目的是与以前常用的强渗透性离子型造影剂相比，更新的非离子型X线造影剂较少地引起类似变应性急性副反应。更令人惊奇和不解的是迟发型超敏性反应发生率的提高，这已导致文献数量增加和使用者的不安。所谓迟发型反应是指这样的副作用，它在施用有关试剂后一小时或几小时后才出现。关于这种迟发型反应出现的原因和机理至今仍无合理的解释。此外也不清楚是否还有一些急性的副作用也是通过与例如迟发型反应的类似的机理引起的。本专利技术的目的是提供一种造影剂的添加剂，它能大大缓解或甚至于完全避免急性或迟发型超敏性反应。专利技术的描述通过添加有生理性或药理性作用的物质于输注液或注射液中以减轻和避免迟发型超敏性反应，而在其他方面没有变化。溶液的实际有效成份比如不透明剂或结构没有变化。作为添加剂有三类物质已被证明是合适的a)能降低有效成分分子或有效成分组份在高浓输注液中自缔合的物质。生理性相容的电解质，如NaCl,MgCl2，醋酸钠，氯化甲基葡胺，Na2CaEDTA等属于这类物质；氨基酸也是适宜的，如甘氨酸，亮氨酸，赖氨酸，天冬酰氨和天冬氨酸，苯丙氨酸，色氨酸及它们的中性的生理相容性的盐和酰氨。另外，缓冲液，如Tris/HCl，柠檬酸钠或中性物质如尿素也能满足所述的功能。为达到使有效成分分子离解的目的，添加剂的浓度应这样去选择，即要在这方面出现明显的效果，但不使溶液的渗透性达到出现生理性问题的值(比如3000mosm/kg水)，并且，不达到这些添加剂的有毒有害浓度或剂量，或不出现因添加剂的高浓度使溶液本身的粘度又大为升高。尽管加入了一种或多种物质(即尽管溶液总浓度提高了)，这种离解作用可以通过比如可测得的溶液粘度降低来确定。添加剂尤其适宜的浓度在1毫摩尔到约2000毫摩尔间变化，优选的范围是5毫摩尔到1000毫摩尔。无需考虑的是为缓冲和稳定X线造影剂的常用物质，其浓度范围仍为高达约30毫摩尔。添加剂的离解作用或者通过测量溶液的粘度，测量渗透性，或者通过其他已知的物理测量方法来得知。b)提高含有效成分溶液的渗透性的物质这种场合下，低渗溶液与血液的渗透性不相互适应，倒不如说是故意使输注液或注射液的渗透性高于原则上所需要的等渗性。添加剂的目的也不在于产生药理作用；添加剂的目的倒不如说是向身体提供这些东西。所以，比如说浓缩的高渗性营养液本身并不是用于提供营养的目的，电解质溶液本身并不是用于提供电解质的目的，或者甘露醇溶液本身并不是用来引起等渗利尿的目的。这些溶液仅以高浓缩的形式使用以减少施药时的用量。在基本上所不希望的高渗性能被接受的条件下，通过加入渗透活性的、生理性相容的物质于基本上所希望的等渗性输注液和注射液来达到减轻和避免急性或迟发型超敏性反应。在此意义上适宜的添加剂是生理性相容的无机或有机盐，如NaCl，醋酸钠，醋酸乙醇胺，氨基酸的盐，糖如葡萄糖，半乳糖，核糖以及醇如丙二醇，丙三醇，甘露糖醇。优选用低分子量高分配容量和快速代谢清除的添加剂。有强烈渗透利尿作用的物质或剂量是不优选的。为达到其目的，所述的添加剂应使输注液或注射液的渗透性至少比血液的渗透性高出50mosm/kg本文档来自技高网...

【技术保护点】
浓度为１至２０００ｍｍｏｌ／ｌ的生理性相容的离解电解质或缓冲液作为浓缩注射液和输注液的添加剂在避免或减轻急性或迟发性超敏反应中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔里希施佩克，加布里埃莱舒曼詹皮耶里，彼得穆希克，维尔纳克劳泽，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]