一种自微乳组合物、一种微乳，及它们的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种自微乳组合物，其含有齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种，其还含有油相、表面活性剂和助表面活性剂；所述的自微乳组合物不含水。本发明专利技术克服了齐墩果酸在水中溶解度极低的缺陷，提供了一种自微乳组合物，其能够用水或水溶液稀释形成粒径为纳米级的微乳。本发明专利技术还提供了一种微乳，该微乳显著提高了齐墩果酸及其水难溶性和水不溶性衍生物在水中的分散性和溶解度，从而提高生物利用度，增加齐墩果酸的半衰期和血液循环时间；并且微乳的纳米粒径可使其靶向肿瘤，提高药物的疗效，降低药物毒性，并可过滤除菌，提高注射剂的适针性。本发明专利技术还提供了所述的自微乳组合物及微乳的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种自微乳组合物和一种微乳，以及它们的制备方法。
技术介绍
齐墩果酸在临床上用于急、慢性肝炎的辅助治疗。对肝损伤有一定的保护作用，可 使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降，促进肝细胞再生，加速坏死组织的修复。现代药理研 究表明，齐墩果酸除了保肝外，尚有降脂、降糖、抗肿瘤、免疫双向调节等作用。目前，齐墩果 酸的除保肝之外的开发利用尚不多见，其临床制剂主要有片剂和胶囊两种。理化性质方面，齐墩果酸为烷型五环三萜类化合物，其粉末为白色结晶，无臭，无 味，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度_高渗透性药物，即 BCS-II类药物。齐墩果酸的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度大致在0. 002mg/mL,由 于水溶性差，口服齐墩果酸几乎不可被吸收(生物利用度不到)。另外，通过处方研究 表明，齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、乙醇、异丙醇的溶剂化物。提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。为了改变其生物利 用度，目前主要采用的是通过制剂手段来提高其溶解度。在中国专利的检索中，有将齐墩果 酸制成口腔崩解片(200410044331. 1 ；200710068005. 8)，磷脂复合物(200510081273. 4), 滴丸(200510013611. 0 ；200510032562. 5 ；03157672. 9)，脂质体(200610106918. X)，分散 片(200810302500. 5)，乳糖缀合物(02135748. X)，纳米粉针(200410060955. 2)，脂肪乳剂 (03125480. 2)等等。在专利03125480. 2中公开了一种齐墩果酸的乳剂，其含有0. 08 2克/升齐墩 果酸，5 30克/升注射用磷脂，50 200克/升注射用大豆油，22 25克/升甘油，以及 注射用水。其制备方法为将齐墩果酸与豆油混勻，成为油相；将磷脂、甘油和注射用水混合 搅拌，成为水相；在搅拌下，将油相加入水相中，调节pH至6. 5 7. 0，再加注射用水，得初 乳；初乳用高压均质机勻化得乳剂。该专利采用传统的油相与水相混合均质的方法制备乳 剂，将普通的磷脂溶解为水相，从而制成齐墩果酸的注射剂。所制得的乳剂粒径较大，约为 Ium左右。且制备过程中需要分步骤混合，搅拌，高压勻质等等，工艺复杂。另外，在化学上尚可通过盐型筛选提高齐墩果酸的溶解度，申请号为99113945. 3 的中国专利描述了齐墩果酸钠的合成。然而，经研究证实齐墩果酸钠盐在相对湿度5%以 上，迅速生成水化物，在5-95%相对湿度范围内持续吸湿。因此，虽然制成齐墩果酸钠可以 很好的解决溶解度问题，可是无法解决其吸湿性和物理稳定性的问题。因此，齐墩果酸钠在 生产上是不可接受的。目前，在生产上和临床上，齐墩果酸钠并未用作原料药使用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服了齐墩果酸在水中溶解度极低，其口服制剂 生物利用度差的缺陷，提供了一种自微乳组合物，其能很好地溶解齐墩果酸或其水难溶性 或水不溶性衍生物，并且该自微乳组合物能与水任意比例混合，自发形成透明或半透明的微乳，从而大大提高了齐墩果酸在水中的溶解性和分散性；同时微乳的粒径为纳米级，比传 统乳剂(微米级)粒径小很多，从而具有更高的生物利用度和更好的热力学稳定性，可增加 齐墩果酸的半衰期和血液循环时间，提高药物的疗效，降低毒性。另外本专利技术的自微乳组合 物和微乳的制备方法简单，成本低，易于工业化生产。本专利技术通过下述方法解决上述技术问题本专利技术提供了一种自微乳组合物，其含有齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果 酸衍生物中的一种或多种，其还含有油相、表面活性剂和助表面活性剂，所述的自微乳组合 物不含水。其中，齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种的含量为 0. 4-20mg/ml。其中，所述的油相为药学上可接受的各种油相，选自下列中的一种或多种豆油、 肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯 (Maisinc 35-1)、玉米油、芝麻油、橄榄油、辛酸癸酸甘油脂(Capmul MCM)、聚氧乙烯油酸甘 油酯(Labrafil 1944CS)和聚氧乙烯亚油酸甘油酯(Labrafil 2125CS)；所述的辛酸癸酸 甘油脂较佳的为辛酸癸酸三甘油脂；所述的油相的含量为30-56%。其中，所述的表面活性剂为聚氧乙烯修饰的非离子表面活性剂；所述的聚氧乙烯 修饰的非离子表面活性剂指含有聚氧乙烯(即聚乙二醇)链段的非离子表面活性剂，较佳 地选自下列中的一种或多种吐温80，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，聚氧乙烯氢化蓖 麻油(Cremophor RH)和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)；所述的表面活性剂的含量 为 20-50% ο所述的助表面活性剂用于溶解齐墩果酸；所述的助表面活性剂选自下列中的一种 或多种甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、无水乙醇、二甲基乙酰 胺和N-甲基吡咯烷酮；其中，聚乙二醇的数均分子量较佳的为100-400 ；所述的助表面活性 剂的含量为10-40%，更佳的为20-30%。较佳的，本专利技术的自微乳组合物为下述配方中的任一种I.齐墩果酸；油相为辛酸癸酸甘油脂，以及下述中的任一种亚油酸甘油酯、聚 氧乙烯油酸甘油酯和聚氧乙烯亚油酸甘油酯；表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯；助表面活性剂为N-甲基吡咯烷酮，以及聚乙二醇和/或乙醇；II.齐墩果酸；油相为肉豆蔻酸异丙酯；表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；助表面活 性剂为聚乙二醇或丙二醇；III.齐墩果酸；油相为辛酸癸酸甘油脂和亚油酸甘油酯；表面活性剂为吐温-80 和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；助表面活性剂为甘油或乙二醇单乙基醚；IV.齐墩果酸；油相为豆油，以及下述成分中的任一种辛酸癸酸甘油脂和月桂酸 乙酯；表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；助表面活性剂为聚乙二 醇、乙二醇单乙基醚或二甲基乙酰胺；V.齐墩果酸；油相为辛酸癸酸甘油脂和亚油酸甘油酯；表面活性剂为聚氧乙烯氢 化蓖麻油；助表面活性剂为乙二醇单乙基醚；以及VI.齐墩果酸；油相为月桂酸乙酯和亚油酸甘油酯，或为辛酸癸酸甘油脂和棕榈 酸异丙酯；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；助表面活性剂为乙二醇单乙基醚。上述组合I中，所述的齐墩果酸的含量较佳的为6. 25-20mg/ml ；所述的油相的含 量较佳的为30-45% ；所述的表面活性剂的含量较佳的为30-45% ；所述的助表面活性剂的 含量较佳的为25% ；上述组合II VI中，所述的齐墩果酸的含量较佳的为0. 4-10mg/ml ；所述的油相 的含量较佳的为50-56% ；所述的表面活性剂的含量较佳的为22-25% ；所述的助表面活性 剂的含量较佳的为22-25%。上述百分比皆为相对于本专利技术的自微乳组合物的体积百分比。根据需要，本专利技术的自微乳组合物还可包括其他可与齐墩果酸及其水难溶和水不 溶性衍生物相配伍，且基本不影响本专利技术自微乳组合物各种特性的活性成分。本专利技术还提供了一种所述的自微乳组合物的制备方法，其包括下述步骤将齐墩 果酸、水不溶性和水难本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自微乳组合物，其特征在于：其含有齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种，其还含有油相、表面活性剂和助表面活性剂；所述的自微乳组合物不含水；其中，所述的齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种的含量为０．４－２０ｍｇ／ｍｌ；所述的油相为下列中的一种或多种：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、玉米油、芝麻油、橄榄油、辛酸癸酸甘油脂、聚氧乙烯油酸甘油酯和聚氧乙烯亚油酸甘油酯；所述的油相的含量为３０－５６％；所述的表面活性剂为聚氧乙烯修饰的非离子表面活性剂；所述的表面活性剂的含量为２０－５０％；所述的助表面活性剂为下列中的一种或多种：甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚、无水乙醇、二甲基乙酰胺和Ｎ－甲基吡咯烷酮；所述的助表面活性剂的含量为１０－４０％；所述的百分比为相对于自微乳组合物的体积百分比。

【技术特征摘要】
一种自微乳组合物，其特征在于其含有齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种，其还含有油相、表面活性剂和助表面活性剂；所述的自微乳组合物不含水；其中，所述的齐墩果酸、水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种的含量为0.4 20mg/ml；所述的油相为下列中的一种或多种豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、玉米油、芝麻油、橄榄油、辛酸癸酸甘油脂、聚氧乙烯油酸甘油酯和聚氧乙烯亚油酸甘油酯；所述的油相的含量为30 56％；所述的表面活性剂为聚氧乙烯修饰的非离子表面活性剂；所述的表面活性剂的含量为20 50％；所述的助表面活性剂为下列中的一种或多种甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚、无水乙醇、二甲基乙酰胺和N 甲基吡咯烷酮；所述的助表面活性剂的含量为10 40％；所述的百分比为相对于自微乳组合物的体积百分比。2.如权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于所述的表面活性剂为下列中的一 种或多种吐温80，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。3.如权利要求1或2所述的自微乳组合物，其特征在于所述的自微乳组合物为下述 配方中的任一种I.齐墩果酸；油相为辛酸癸酸甘油脂，以及下述中的任一种亚油酸甘油酯、聚氧乙 烯油酸甘油酯和聚氧乙烯亚油酸甘油酯；表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二 醇甘油酯；助表面活性剂为N-甲基吡咯烷酮，以及聚乙二醇和/或乙醇；II.齐墩果酸；油相为肉豆蔻酸异丙酯；表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；助表面活性剂 为聚乙二醇或丙二醇；III.齐墩果酸；油相为辛酸癸酸甘油脂和亚油酸甘油酯；表面活性剂为吐温-80和辛 酸癸酸聚乙二醇甘油酯；助表面活性剂为甘油或乙二醇单乙基醚；IV.齐墩果酸；油相为豆油，以及下述成分中的任一种辛酸癸酸甘油脂和月桂酸乙 酯；表面活性...

【专利技术属性】
技术研发人员：施斌，焦艳，张志明，李原强，
申请(专利权)人：上海开拓者医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]