多醇组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种通过共喷雾干燥或共流化床造粒获得的基本上由至少两种多醇和若合适至少一种粘合剂组成的组合物，该组合物包括大于８０重量％的至少一种不吸湿多醇，还涉及其用于生产片剂的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种共喷雾干燥和共流化床造粒获得的组合物，该组合物基本上由至少两种多醇和(若合适)一种粘合剂组成，该组合物具有含量大于80重量％的至少一种不吸湿多醇，涉及该组合物作为制片剂助剂的用途。多醇和多醇混合物大量用作特别是药物活性化合物，要咀嚼和吮吸的片剂和其它药物和糖食工业产品的非生龋添加剂和载体。多醇通常由其基础糖氢化生产。对于固体形式，它们可通过结晶和喷雾干燥获得。某些多醇的一个特殊优点是，它们也适合直接压制，不需要另外的助剂和添加剂。非吸湿多醇是在相对湿度80％、在室温下在7天内吸收低于5％的水的那些多醇。已知的多醇(甘露糖醇、乳糖醇、isomaltitol、木糖醇)具有低吸湿性，但呈现不良制片剂性能(低片剂硬度、结皮、高磨蚀性)。获得高的片剂硬度是特别有利的，因为在药物配方中通常使用少量载体，同时活性化合物会显著降低片剂硬度，这样所需的配方不能被制成片剂。尽管乳糖醇、isomaltitol、木糖醇很少用于压制产品生产中，但甘露糖醇广泛用于药物配方中。但是使用甘露糖醇意味着工作量增加，因为在与余下的配方组分一起压制之前，通常必须进行湿造粒。直接制片剂的甘露糖醇也可市购，但与山梨糖醇相比，仅能获得不令人满意的片剂硬度。使用山梨糖醇，特别是对于喷雾干燥，可获得非常好的片剂硬度，和相应压制产品的光滑表面。但是山梨糖醇的吸湿性比其它多醇高得多，因此限制了它的用途。DE3245170提出了山梨糖醇与10-15重量％甘露糖醇通过喷雾干燥制备的多醇混合物。这试图提高片剂的挠曲强度。然而，吸湿性基本上保持不变。未显示由喷雾干燥制备的并具有甘露糖醇作为主组分的多醇混合物可获得改进性能，特别是在低吸湿性时对活性化合物的高粘结性能。EP0528604描述了通过共熔融获得的山梨糖醇和木糖醇的组合物。然而这导致具有相对低硬度的片剂。因此，本专利技术目的在于提供一种可毫无问题地制备的多醇组合物，该组合物尤其就其片剂硬度和粘结性能而言，与已知多醇相比，改进了其制片剂性能。现已发现，通过共喷雾干燥获得的包括至少80重量％的一种或多种不吸湿多醇的多醇组合物，就其在相同的压制压力下的制片剂性能而言，一方面获得较高的片剂硬度和更光滑的表面，另一方面与山梨糖醇相比具有显著的低吸湿性。因此，本专利技术涉及一种通过共喷雾干燥获得的基本上由至少两种多醇组成的组合物，该组合物包括至少80重量％的至少一种不吸湿多醇(特别是甘露糖醇)。术语多醇是指如下通式的糖醇CH2OH-(CHOH)n-CH2OH，其中n为2至6，优选3至4，和其二聚酐，特别是C12H24O11。术语多醇特别指己糖醇类如山梨糖醇和甘露糖醇，戊糖醇类如木糖醇，而其它可能的多醇还有C4多醇如赤藓醇，或C12多醇如乳糖醇。术语多醇组合物是指多种多醇的组合物，该组合物与甘露糖醇工业生产中产生的组合物显著不同，优选包括至少两种具有不同碳原子数的多醇的那些组合物，该术语特别指包括甘露糖醇和至少一种其它己糖醇，特别是山梨糖醇，或十二糖醇(dodecaitol)，特别是乳糖醇，的组合物。优选的实施方案是a)通过将至少两种多醇溶于水中并将所得含水混合物在温度120至300℃的空气流中喷雾干燥获得的组合物。b)通过将至少两种多醇溶于水中并将所得混合物在温度40至110℃的空气流中涡旋获得的组合物。c)其中甘露糖醇与山梨糖醇，甘露糖醇与乳糖醇，或甘露糖醇、山梨糖醇与乳糖醇和其它多醇，特别是甘露糖醇、山梨糖醇与乳糖醇用作多醇的组合物。d)其中甘露糖醇比山梨糖醇/乳糖醇的比率为80∶20至99∶1，特别是90∶10至98∶2的组合物。在特别优选的实施方案中，该比率为约95∶5，尤其甘露糖醇∶山梨糖醇∶乳糖醇为90∶1∶9或90∶9∶1至98∶1∶1。e)根据前述权利要求之一的组合物，其特征在于水含量低于1重量％。f)一种组合物，包括0.05至5重量％的粘合剂。g)一种具有晶体结构的纤丝，特别是针状纤丝(其长/宽比为15至5比1)的组合物。本专利技术进一步涉及包括本专利技术组合物的压制制品。本专利技术涉及一种制备基本上由至少两种多醇和(若合适)一种粘合剂组成的组合物的方法，该方法包括步骤a)制备至少两种多醇的水溶液，该水溶液包括多于80％的一种或多种不吸湿多醇(按多醇总含量计)，b1)在温度120至300℃的空气流中喷雾干燥所得溶液，由此蒸发水，或b2)在温度40至110℃空气流中涡旋所得溶液，由此蒸发水。在特别优选的实施方案中，本专利技术的多醇组合物基本上由85至99重量％，特别是88至98重量％的甘露糖醇，和5至15重量％，特别是6至12重量％的一种或两种选自乳糖醇和山梨糖醇的多醇组成。本专利技术的组合物优选包括大于90重量％，但低于99重量％的甘露糖醇。对于喷雾干燥，使用至少两种多醇的水溶液。预先通过在温度80℃下按所需比例混合两种或多种多醇溶液将固含量设定为约30至约75重量％，特别是50至72重量％。通过用喷嘴，优选使用离心雾化器雾化进离心注入的加热至温度120-300，优选140-190℃的干燥空气流中，进行喷雾干燥。加入的多醇溶液的量应与注入的热空气的量相匹配，以使多醇干燥至水含量约0.3至约1重量％。在任何情况下，水含量应低于1重量％。硫化床造粒按照(例如)P.Grassmann,F.Widmer在热方法工程导论(Einführung in die thermische Verfahrenstechnik)(VerlagDeGruyter,Berlin 1974)中的描述进行。将通过多醇溶液液滴脱水获得的多醇附聚物在喷雾干燥中加热至温度约50至约70℃，同时将注入的空气冷却至大约相同的温度。将该多醇组合物收集在容器中，冷却后直接适合生产片剂、压制制品或口香糖。如此获得的多醇，考虑到其丝状微结构，具有粘结活性化合物的性能，该性能远远高于结晶甘露糖醇的性能，相当于纯山梨糖醇的性能，但不存在山梨糖醇的不利吸湿性。如此表征的多醇组合物具有很多有利的制片剂优点已令人吃惊地发现，与使用已知的高质量甘露糖醇(包括已知的TLC甘露糖醇和机械多醇研制剂)相比，本专利技术的多醇组合物在相同的压制力下，可生产更硬的具有明显更光滑表面的片剂。片剂的硬度基本上确定吮吸性能。使用本专利技术的多醇组合物，甚至在非常低的压制力下，也能生产非常光滑的硬片剂。因此借助于其压制本专利技术的多醇组合物的制片机可在相对低的压制力下操作，并且按此方式承受较低的磨耗。由于其丝状结构，本专利技术的多醇组合物甚至可粘结相当大量的添加剂，如药物活性物质、染料或其它掺混物。甚至在加入大量添加剂下，也能获得均匀混合物，由其生产的压制制品具有均匀外观。考虑到通过喷雾干燥水溶液生产的特殊类型，可将水不溶和水溶性混合物如柠檬酸、甜味剂(特别是acesulfame-K、Aspartam、糖精、环己基氨基磺酸酯和sucralose)、新橙皮苷DC、染料和药物活性化合物，优选维生素、特别是抗坏血酸等均匀分散于多醇组合物或由其生产的片剂中。若合适而要加入的粘合剂是本领域熟练技术人员熟悉的并且起到增加组合物强度的作用。优选的粘合剂是纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或淀粉。除了本专利技术的多醇组合物外，本专利技术的压制制品包括一种或多种选自药物活性化合物和食品法允许本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过共喷雾干燥或共流化床造粒获得的基本上由至少两种多醇和若合适一种粘合剂组成的组合物，该组合物包括大于８０重量％的至少一种不吸湿多醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E施瓦茨，G默施尔，K摩尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]