炎症性肠疾病预防与治疗剂制造技术

＊＊＊ （１） 一种炎症性肠疾病预防和治疗剂，其中包含通式（１）所代表的色原烷醇配糖体作为有效成分，式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、和Ｒ↑［４］可以相同或不同，且各自代表一个氢原子或一个低级烷基；Ｒ↑［５］代表一个氢原子、一个低级烷基、或一个低级酰基；Ｘ代表一个单糖残基或一个寡糖残基，其中，糖残基中的羟基氢原子可以代之以一个低级烷基或一个低级酰基；ｎ是０－６的整数；且ｍ是１－６的整数。由于它含有一种水溶性并具有优异抗氧化活性和抗自由基活性的色原烷醇配糖体作为有效成分，因而它可以显著防止炎症性肠疾病的任何病理学变化，和显著改善该病理学。进而，它可以制成一种含有高浓度有效成分的水基制剂，而该水基制剂可以以少量有效地作用于患部来预防或治疗炎症性肠疾病，且由于不伴随副作用，因而可以非常安全地使用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型炎症性肠疾病预防与治疗剂。具体地说，涉及以水溶性色原烷醇配糖体为有效成分的炎症性肠疾病预防与治疗剂。
技术介绍
生物体内存在着抗氧化酶和抗氧化物质，它们有预防病理学上过量地产生自由基或消除所产生的自由基的作用，但已知在溃疡性大肠炎或节段性回肠炎等炎症性肠疾病患者的肠粘膜上，超氧物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽、α-生育酚等抗氧化酶或抗氧化物质因被消耗而减少(G.D.Buffinton，W.F.DoeFree.Radic.Biol.Med.，19(1995)911-918)，人们认为，在这些疾病的预防和治疗上，给药具有抗氧化作用的药剂来强化抗氧化防御体系的方法是有效的。然而，自由基正如所谓“双刃剑”，不仅在病态形成方面有作用，而且即使作为生物体防御体系也是非常重要的，不能简单地清除全部自由基，这就是使抗自由基疗法难以临床应用的最大原因。具有抗氧化作用的药剂中，已经作为内科治疗药对溃疡性大肠炎或节段性回肠炎进行临床应用的，自古以来有甾类药剂和水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP，Salazopyrin)；而正在进行基础研究的，有Mn-SOD、CuZn-SOD等SOD，别嘌呤醇、porapurezinc[sic]等锌制剂，α-生育酚，谷胱甘肽，谷胱甘肽过氧化物酶，21-氨基甾类化合物，四逆散等中药，rebamipido[sic]等。其中，α-生育酚是代表性的维生素E，具有能从其色原烷环的6位羟基给出氢原子而使自由基消除的功能，而且已知是一种抗氧化剂。然而，维生素E因其分子内有长链烃基(植基)而成为不溶于水的粘稠性油状物。因此，在以抑制、调节生物体内的自由基为目的而给药维生素E的情况下，有不能以内服液或注射剂等溶液形态使用这样的致命缺点。为了克服这样的缺点，开发了以羧基取代2位植基从而赋予其水溶性的6-羟基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸，并以Trolox这样的名称作为水溶性抗氧化剂上市销售，但其水溶性极低(约15mg/100ml)，还不能令人满意。此外，同样也开发了用醇取代了2-位植基的2-羟甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇(以下称“TMC-2-取代甲醇”)。这种TMC-2-取代甲醇有约100mg/100ml的水溶性，是Trolox水溶性的约6.3倍，但即使具有这样比较高的水溶性，也还是有水溶性不能令人满意这样的问题，例如，为了对患者给药1g，必须用1升这样大量的水溶解。本专利技术鉴于上述先有技术所具有的问题，目的是要提供新型炎症性肠疾病预防和治疗剂，使之没有副作用伴随且用量少就能有效起作用，能预防炎症性肠疾病，或改善、治愈病态。本专利技术的另一个目的是要提供新型炎症性肠疾病预防和治疗剂，使之有优异的抗氧化作用，而且能有效地抑制、调节炎症性肠疾病患病部位肠粘膜中的自由基反应。本专利技术的又另一个目的是要提供新型炎症性肠疾病预防和治疗剂，使之能制成含有高浓度有效成分的水基制剂。专利技术公开本专利技术者等人以前曾经成功地通过在水溶性不能令人满意的TMC-2-取代醇的2位羟基上结合糖来合成有高水溶性的色原烷醇配糖体(特开平7-118287号公报)，这回又令人惊讶地发现，以该色原烷醇配糖体为有效成分的炎症性肠疾病预防和治疗剂有优异的抗氧化作用和抗自由基作用，而且能极有效地预防、治疗溃疡性大肠炎或节段性回肠炎等炎症性肠疾病，从而完成了本专利技术。即，本专利技术是以如下通式(1)所示的色原烷醇配糖体为有效成分的炎症性肠疾病预防和治疗剂 (式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R5表示氢原子、低级烷基或低级酰基，X表示糖残基中的羟基氢原子也可以用低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，n是0～6的整数，且m是1～6的整数)。本专利技术还涉及上述色原烷醇配糖体是2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇的所述炎症性肠疾病预防和治疗剂。本专利技术进一步涉及所述炎症性肠疾病是溃疡性大肠炎或节段性回肠炎的所述炎症性肠疾病预防和治疗剂。此外，本专利技术涉及属于水基制剂的所述炎症性肠疾病预防和治疗剂。专利技术的最佳实施形态本专利技术的炎症性肠疾病预防和治疗剂，其特征在于以如下通式(1)所示的色原烷醇配糖体为有效成分， (式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R5表示氢原子、低级烷基或低级酰基，X表示糖残基中的羟基氢原子也可以用低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，n是0～6的整数，且m是1～6的整数)。上述通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4和R5的低级烷基，可以是碳原子数1～8、较好1～6的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。这些当中，较好的是甲基或乙基。而且，作为R5的低级酰基，可以是碳原子数1～8、较好1～6的低级酰基，例如，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。这些当中，较好的是乙酰基、丙酰基或丁酰基。此外，作为X的单糖残基，可以列举葡萄糖、半乳糖、夫糖、木糖、甘露糖、鼠李糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、阿洛糖、阿蜀糖、艾杜糖、太洛糖、脱氧核糖、2-脱氧核糖、奎诺糖、阿比可糖等的糖残基。作为X的寡糖残基，可以列举上述单糖2～4个相结合而成者，例如麦芽糖、乳糖、纤维二糖、棉子糖、木二糖、蔗糖的糖残基等。这些当中，较好的是葡萄糖、半乳糖、夫糖、木糖、鼠李糖等的单糖残基。此外，X的糖残基中的羟基氢原子也可以用碳原子数1～8的低级烷基、或者低级酰基、较好碳原子数1～10的低级酰基取代。进而，n是0～6、较好1～4的整数，m是1～6、较好1～3的整数。作为通式(1)所示色原烷醇配糖体的较好实例，可以列举2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇，2-(α-D-吡喃半乳糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇，2-(β-L-吡喃夫糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇、2-(α-L-吡喃鼠李糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇、2-(β-D-吡喃木糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基色原烷-6-醇等。本专利技术中使用的色原烷醇配糖体可以按照诸如特开平7-118287号公报中记载的方法，使如下通式(2)所示的2-取代醇 (式中，R1、R2、R3、R4、R5和n的定义同上)与寡糖类、可溶性淀粉、淀粉或环糊精在能催化相应糖转位作用的酶的存在下反应，从而发生使糖的特定羟基特异性与2-取代醇的2位羟基结合的酶反应来制造(酶法)。上述反应中可以作为原料使用的通式(2)所示的2-取代醇(以下简称为“2-取代醇”)是已知物质，可以用诸如特公平1-43755号公报或特公平1-49135号公报等中公开的方法得到。而且，诸如通式(2)中R1、R2、R3和R4为甲基、R5为氢原子、n为1的2-取代醇，通过使Trolox在氢化锂铝的存在下在二乙醚中加热回流处理等，就可以容易地得到。上述反应中可以使用的能催化糖转位作用的酶，按照各该反应中使用的糖的种类，较好划分如下。(l)在葡萄糖残基以α-键与2-取代醇结合的情况下(a)对于从麦芽糖到麦芽四糖位的麦芽寡糖，较好的是用α-葡糖苷酶(α-本文档来自技高网...

【技术保护点】
以如下通式（１）所示的色原烷醇配糖体为有效成分的炎症性肠疾病预防和治疗剂 ＊＊＊ （１） （式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［５］表示氢原子、低级烷基或低级酰基，Ｘ表示糖残基中的羟基氢原子也可以用低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，ｎ是０～６的整数，且ｍ是１～６的整数）。

【技术特征摘要】
JP 1996-12-10 329901/961.以如下通式(1)所示的色原烷醇配糖体为有效成分的炎症性肠疾病预防和治疗剂(式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R5表示氢原子、低级烷基或低级酰基，X表示糖残基中的羟基氢原子也可以用低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，n是...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉川敏一，吉田宪正，村濑博宣，
申请(专利权)人：CCI株式会社，吉川敏一，
类型：发明
国别省市：JP[日本]