聚乙二醇-干扰素α结合物治疗传染性疾病制造技术

本发明专利技术公开了对用干扰素α治疗敏感的病毒性感染，尤其是慢性丙型肝炎患者给予ＰＥＧ１２０００－ＩＦＮα结合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇－干扰素α结合物治疗传染性疾病的制作方法相关申请的相互参照本PCT申请对1997年4月29日提交的美国申请序号08/839,101的优先权提出了权利要求，后者是1996年11月1日提交的申请序号为08/742,305的部分继续申请，而其又是1995年11月2日提交的，临时申请序号为60/006,130的继续申请，其公开的内容全部通过引用结合于本文中。
技术介绍
本专利技术涉及治疗病毒感染性疾病的方法，尤其是对干扰素α治疗敏感的病毒性感染的方法，本方法包括给予一定量的聚乙二醇-干扰素α结合物(polyethylene glycol-interferon alpha conjugate)，在此治疗剂量下能有效地治疗病毒感染性疾病且能降低或消除通常由给予干扰素α引起的不良副作用。在本专利技术的优选实施方案中，平均分子量为12,000的聚乙二醇与干扰素α的结合物用于治疗慢性丙型肝炎。干扰素是一组天然产生的小分子蛋白和糖蛋白，由大多数有核细胞在对病毒感染以及其它抗原刺激应答时分泌产生。干扰素促使细胞对抗病毒感染并对细胞表现出广泛的作用。干扰素通过与细胞膜表面的特殊受体结合而后表现出其细胞活性。与膜受体结合后，干扰素便引起一系列复杂的细胞内效应。体外研究证明，这些细胞内效应包括某些酶的减少、细胞增生的抑制、免疫调节活性如促进巨噬细胞的吞噬活性和增强淋巴细胞对靶细胞的特异的细胞毒作用以及抑制受病毒感染细胞内的病毒复制。已知非免疫性干扰素，包括α和β干扰素，能抑制急性和慢性感染细胞中的人免疫缺陷病毒(HIV)(Poli和Fauci，1992，艾滋病研究和人体病毒。8(2)191-192)。干扰素，尤其是α干扰素，由于它们的抗病毒活性，因此在丙型肝炎病毒(HCV)有关的疾病治疗中作为治疗剂受到相当的重视。Hoofnagle等，inViral Hepatitis，1981，InternationalSymposium，1982，Philadelphia，Franklin Institute Press；Hoofnagle等，1986，New Eng.，J.Med.3151575-1578；Thomson，1987，Lancet，1539-541.Kiyosawa等，1983，inZuckerman，ed.，Viral Hepatitis and LiverDisease，Allen K.Liss，New York.pp.895-897；Hoofnagle等，1985，Sem.Liv.Dis.，1985，9259-263.慢性丙型肝炎是一种在不知不觉中缓慢进展的疾病，对生活质量有显著的影响。尽管改进了血康中血源的质量并且最近对献血者实施了HIV检测，估计因接受输血而导致的急性HCV感染率仍达5-10％(Alter等，inZuckerman，ed.，病毒性肝炎和肝脏疾病.Allen K.Liss，NewYork，1988.PP537-542)。在美国，每年大约接近3百万人接受输血，这样急性丙型肝炎大约每年增加150，000人。而许多接触丙型肝炎的病人呈亚临床感染或病情轻微，约50％的患者会发展为慢性疾病状态，表现为血清转氨酶异常的波动不定以及肝组织活检可见炎症损害。据统计，这其中约有20％的患者会发展为肝硬化。Koretz etal.，1985，Gastroenterology 881251-1254。已知干扰素可影响许多细胞(正常和不正常细胞)功能，包括DNA复制和RNA以及蛋白质的合成。因此，干扰素的细胞毒作用并不局限于针对肿瘤或病毒感染细胞，对正常健康细胞也有细胞毒性作用。所以，以干扰素治疗可出现不需要的副作用，特别是在需要高剂量时。使用干扰素能导致骨髓抑制，从而使得红细胞数、白细胞数和血小板数减少。高剂量的干扰素通常导致流行性感冒样症状(如发热、疲劳、头痛和发冷)、胃肠紊乱(如厌食、恶心和腹泻)、头晕和咳嗽。干扰素α-2b在以3×106国际单位(IU)、3次/周的剂量皮下注射、连续使用24周治疗慢性丙型肝炎时是安全有效的。Causse et al.，1991，Gastroenterology 101497-502；Davis et al.，1989，New Eng.J.Med.3211501-1506；Marcellin et al.，1991，Hepatology，13(3)393-393.以此剂量和疗程进行治疗可减轻某些丙型肝炎患者肝脏炎症的症状和生化或组织学特征，但也可导致不需要的副作用，如流行性感冒样症状。所以，3次/周注射给予干扰素对病人是一个负担，对病人的生活质量有明显的影响。Nieforth等人(Clin.Pharmacol.Ther.，1996，59636-646)已报道过Roferon A以及聚乙二醇修饰RoferonA对健康志愿者的作用比较。结果表明，给予结合物(conjugates)次数不应少于2次/周，否则与未修饰的对照药物相比，治疗效果较小。美国专利申请序号08/742,305公开了对细胞活素敏感的患者给予聚合体-细胞活素结合物的方法，但没有公开本专利技术的方法。聚乙二醇对其他蛋白质的修饰已有报道。参见Fuertges et al.，1990，Journal of Controlled Release 11139-48.其中报道了PEG-修饰的天门冬酰胺酶治疗急性淋巴母细胞白血病，PEG与腺甙脱氨酶(PEG-ADA)用于治疗ADA严重缺乏并发的免疫缺陷综合征，PEG-超氧化物歧化酶联合治疗再灌注损伤，PEG-尿酸酶用于治疗血内尿酸过多。干扰素α治疗伴有的不需要的副作用以及每周注射三次的负担常常限制了干扰素α的治疗效果。因此，存在着一种对既维持或改进此种疗法的治疗效果，同时又减少或消除不需的副作用的治疗方法的需求。专利技术概述本专利技术通过提供一种治疗对干扰素α治疗敏感的疾病的方法从而满足了此种需求，通过这种方法，治疗效果得到改进，而通常与此种治疗有关的副作用则显著减少或消除。本专利技术提供治疗对干扰素α治疗敏感的病毒性感染的哺乳动物的方法，包括给予哺乳动物与一定量的12000分子量的聚乙二醇结合的干扰素α(PEG12000-干扰素α)，而且在此用量下能有效地治疗病毒性感染，且同时能有效地减少或消除通常与给予干扰素α有关的不良副作用。本专利技术还提供一种治疗慢性丙型肝炎病毒感染的方法，包括给予感染丙型肝炎病毒的哺乳动物宿主以一定量的PEG12000-干扰素α，其能有效地治疗所述病毒感染，且同时能显著减少或消除通常与给予干扰素α有关的副作用。专利技术详述本专利技术涉及一种治疗对用干扰素α治疗敏感的疾病的方法，本专利技术意外地发现，给予12000分子量的聚乙二醇结合的干扰素α(下文指“PEG12000-IFNα”)可增强治疗效果，而大大减轻(或完全消除)通常因实施干扰素α治疗方案引起的不良副作用。特别是，已经惊奇地发现将PEG12000-IFNα-2b结合物每周一次给予慢性丙型肝炎患者，其治疗效果不变或增加，而同时大大减轻或消除了通常因实施干扰素α治疗方案引起的副作用。通常干扰素α治疗人类HCV的剂量是3百万国际单位每周3次(“3MIU TIW”)。这种治疗方法通常导致骨髓抑制(白细胞和嗜中性细胞计数减少)。干扰素本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗对用干扰素α治疗敏感的病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的ＰＥＧ１２０００－ＩＦＮ↓［α］，此种用量能有效地治疗病毒感染，同时降低或消除通常与给予干扰素α有关的不良副作用。

【技术特征摘要】
US 1997-4-29 08/839,1011.治疗对用干扰素α治疗敏感的病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的PEG12000-IFNα，此种用量能有效地治疗病毒感染，同时降低或消除通常与给予干扰素α有关的不良副作用。2.治疗哺乳动物丙型病毒性肝炎的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物一定量的PEG12000-干扰素α，同时明显减轻或消除通常与给予干扰素α有关的不良副作用。3.权利要求2的方法，其中所述PEG12000-IFNα是PEG12000-IFNα-2b。4.权利要求2的方法，其中所述PEG...

【专利技术属性】
技术研发人员：P格吕，DL库特勒，MB阿夫里梅，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]