GPR35调节剂制造技术

本发明专利技术的一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，X为NH，并且Y为CO；环C为6元杂芳基或芳基、或部分不饱和或完全不饱和的6元杂环基，其含有至少一个N，并且任选地包含至少一个CO基团，并且其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被一个或以上选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代基、氰基、NR9SO2R11、NR9COR12、NR13R14、OH、CO2R15、SO2NR16R17、CONR18R19、环烷基和(CH2)q‑杂环烷基的取代基取代；环A为如下基团：其中A为苯基或6元杂芳基；或者环A为如下基团：其中A为5元杂芳基；其中在每种情况下，波浪线分别表示连接至Y和环C的点；环B为苯基或6元杂芳基；R2为(CR33R34)mCOOH；各R6独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、NR10COR20、NR10SO2R21、(CH2)qSR22、(CH2)qSOR23、(CH2)qSO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qOH、(CH2)qOR27、NR28R29、CONR30R31、环烷基和(CH2)q‑杂环烷基；各R8独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、NR10COR20、NR10SO2R21、(CH2)qSR22、(CH2)qSOR23、(CH2)qSO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qOH、(CH2)qOR27、NR28R29、CONR30R31、环烷基和(CH2)q‑杂环烷基；R7选自H和烷基；各R9独立地选自H和烷基；各R10独立地选自H和烷基；R11‑R31各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基和环烷基；m、n和p各自独立地为0至4中的整数；各q独立地为0至4中的整数；L为直接键或为选自‑SO2‑、‑O‑SO2‑、‑SO2‑O‑、‑O‑、‑NR32‑SO2‑、‑NR32‑SO2‑亚烷基、‑SO2‑NR32‑、‑SO2‑NR32‑亚烷基、亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚烷基‑环亚烷基、亚烷基‑SO2‑、‑SO2‑亚烷基、亚烷基‑SO‑、‑SO‑亚烷基、亚烷基‑SO2‑亚烷基、亚烷基‑SO‑亚烷基、环亚烷基‑亚烷基、亚烷基‑杂环亚烷基、杂环亚烷基‑亚烷基、杂亚烷基‑杂环亚烷基、杂环亚烷基‑杂亚烷基、杂亚烷基‑环亚烷基、环亚烷基‑杂亚烷基的基团，其中在上述基团中的亚烷基部分任选地被一个或以上选自卤代基、烷基、卤代烷基和环烷基的取代基取代；R32、R33和R34各自独立地选自H和烷基；并且Z为选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的基团，其各自任选地进一步被一个或以上选自CN、卤代基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基和卤代烷氧基的基团取代。本发明专利技术的其他方面涉及包含式(I)的化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗各种GPR35相关病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及能够调节gpr35功能的化合物。所述化合物在治疗多种病症(包括增殖性病症、免疫病症和炎性病症)方面具有潜在的治疗应用。

技术介绍

1、gpr35是一种a类g蛋白偶联受体1,2。人类基因可以表达为三种变体：变体1编码309个氨基酸的多肽，称为gpr35a(短形式)，而变体2和3编码长形式的gpr35b，其在n端有31个氨基酸的延伸。尽管有几种配体被认为是gpr35的内源性激动剂，但gpcr据信仍然是孤儿受体3-11。还报道了几种合成调节剂和外源性调节剂，包括激动剂12-14和拮抗剂15。合成化学品扎普司特(5-(2-丙氧基苯基)-1h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4h)-酮)目前是用作参考化合物的标准gpr35激动剂18。然而，迄今为止，唯一发展进入临床试验的gpr35激活剂是色甘酸钠(也称为rvt-1601或pa101)，其已被研究用于治疗特发性肺纤维化的慢性咳嗽1,37。

2、gpr35的两种亚型在药理学上都与报道的激动剂相似13，然而任何潜在的独特功能都是未知的。gpr35主要在胃肠(gi)道的上皮细胞中表达，本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ie)的化合物：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自任选地被一至四个R6基团取代。

4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(If)的化合物：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中A选自吡咯基、噻唑基、唑基、呋喃基、噻吩基和吡唑基，它们各自任选地被一至三个R6基团取代。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(Ig)的化合物：

7.根据前述权利要求中任...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(ie)的化合物：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中a选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自任选地被一至四个r6基团取代。

4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(if)的化合物：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中a选自吡咯基、噻唑基、唑基、呋喃基、噻吩基和吡唑基，它们各自任选地被一至三个r6基团取代。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(ig)的化合物：

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(ib)的化合物：

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中x1、x2、x3、x4和x5形成包含1或2个氮的6元杂芳基、或x1、x2、x3、x4和x5形成苯基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中x1、x2、x3、x4和x5形成苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。

11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为cooh。

12.根据权利要求1至3或6至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(ic)的化合物：

13.根据权利要求12所述的化合物，其中r1、r3、r4和r5各自独立地选自h、c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、c1-6-烷氧基、c1-6-卤代烷氧基、cl、f、nh2、nh-c1-6-烷基、nh-c3-6-环烷基、n(c1-6-烷基)2、oh、nhso2-c1-6-烷基、conr18r19、c3-6-环烷基、nh-(羟基-c1-6-烷基)、nh-(c1-6-烷氧基)、ch2-杂环烷基和杂环烷基。

14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中r1、r3、r4和r5各自独立地选自h、me、meo、cf3、cl、f、nh2、nh-me、nh-环丙基、nme2、oh、nhso2me、conh2、环丙基、nhch2ch2oh、nhch2ch2ome、ch2-n-吗啉基和n-吗啉基。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中：

16.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中：

17.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中：

18.根据权利要求12至17中任一项所述的化合物，其中r3选自h、me、meo、cf3、cl、f、nh2、nh-me、nh-环丙基、nme2、oh、nhso2me、conh2、环丙基、nhch2ch2oh、nhch2ch2ome、ch2-n-吗啉基和n-吗啉基；并且r1、r4和r5为h。

19.根据权利要求12所述的化合物，其中：

20.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环c为部分不饱和或完全不饱和的6元杂环基，其含有至少一个n，并且任选地包含至少一个co基团。

21.根据权利要求20所述的化合物，其为式(id)的化合物：

22.根据权利要求21所述的化合物，其中x1和x5均为ch，并且r4'为h或me。

23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b为苯基或吡啶基，它们各自任选地被一至四个如权利要求1所限定的r8基团取代。

24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b为苯基，任选地被一个或两个卤代基团取代。

25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中z为选自c1-6-烷基、苯基、c3-6-环烷基和5元或6元杂环烷基的基团，它们各自任选地进一步被一个或以上选自烷基、卤代基、卤代烷基、cn、烯基、炔基和烷氧基的基团取代。

26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中z为选自苯基、吡啶基、哌啶基、环丙基和四氢吡喃基的基团，更优选苯基，它们各自任选地进一步被一个或以上选自烷基、卤代基、卤代烷基、cn、烯基、炔基和烷氧基的基团取代。

27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l选自-o-、-nh-so2-、-nh-so2-(cr'r”)a-、-(cr'r”)a-so2-nh-、-so2-nh-、-so2-nh-(cr'r”)a-、-(cr'r”)a-nh-so2-、-o-so2-、-so2-o-、-(cr'r”)a-、-(cr'r”)a-o-、o-(cr′r”)a-、-(cr′r”)a-o-(cr′r”)b-、-(cr'r”)a-s-(cr'r”)b-、-(cr'r”)a-so-(cr'r”)b-、-(cr'r”)a-so2-、-so2-(cr'r”)a-、-(cr'r”)a-so-、-so-(cr'r”)a-、-(cr'r”)a-so2-(cr'r”)b-、-(cr'r”)a-s-(cr'r”)b-o-、-o-(cr'r”)a-s-(cr'r”)b-、-(cr'r”)a-o-(cr'r”)b-s-、-s-(cr'r”)a-o-(cr'r”)b...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫·安德鲁·卢克赫斯特，罗格·约翰·巴特林，莫里卡·杰德·克莱门茨，蒂莫西·赫克斯福德，阿吉奥·米科利，詹纳·托斯基，
申请(专利权)人：三十五生物有限公司，
类型：发明
国别省市：