用于靶向TP53-Y220C突变体的化合物和组合物制造技术

提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和组合物，其可用于治疗与p53活化相关的多种病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、转录因子tp53行使肿瘤抑制基因的作用，在所有肿瘤的约50％中通过突变而失活。tp53调节多种细胞内代谢途径，包括dna损伤修复、细胞凋亡和衰老。y220c突变是一种常见的tp53错义突变体，与全球每年超过100,000例新发癌症病例有关，主要是乳腺癌和卵巢癌。y220c突变导致tp53蛋白质发生重大结构变化，并且已知形成一个新的蛋白质腔，据估计可容纳小分子候选药物。至关重要的是，突变诱导的裂缝远离参与dna识别或蛋白质-蛋白质相互作用的tp53表面，从而开发出稳定dna结合结构域而不干扰其天然底物结合的靶向化学药剂。稳定可以恢复tp53功能，从而重新激活tp53肿瘤抑制基因通路并缩小或杀死肿瘤。

技术实现思路

1、本文提供具有式i的化合物：

2、

3、及其药学上可接受的盐和组合物，其中r1、r2、r3、r4、x和p如本文所述。一方面，所公开的式i化合物及其药学上可接受的盐用作tp53 y220c的共价修饰剂。一方面，所公开的式i化合物及其药学上可接受的盐稳定tp53 本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种具有式I的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自氯、溴、氟、-SO2CH3和-SOCH3。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自氯、溴、氟和-SO2CH3。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氯。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基和-(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种具有式i的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x选自氯、溴、氟、-so2ch3和-soch3。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x选自氯、溴、氟和-so2ch3。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是氯。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基(c3-c6)环烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自-ch2ch3、-ch2cf3、-ch2cf2ch3、-ch2cf2cf3、-ch2cn和-ch2-环丙基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-ch2cf3。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自氢、卤素、(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、5至7元杂芳基、苯基、4至6元杂环基、-nrarb、-orc、-c(o)nrdre、-(c1-c4)烷基nrdre、-(c1-c4)烷基nrac(o)rb和-(c1-c4)烷基c(o)nrdre，其中对于5至7元杂芳基、苯基、(c3-c6)环烷基和4至6元杂环基的每次出现，所述基团各自任选地被1至3个选自r5的基团取代。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自氢、卤素、(c1-c4)烷基、环丙基、吡唑基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、-nrarb、-orc、-c(o)nrdre、-(c1-c4)烷基nrdre、-(c1-c4)烷基nrac(o)rb和-(c1-c4)烷基c(o)nrdre，其中所述环丙基、吡唑基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基各自任选地被1至3个选自r5的基团取代。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra、rb和rc各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、-(c1-c4)烷基[5至7元杂芳基]、(c3-c6)环烷基、苯基、-(c1-c4)烷基苯基、4至6元杂环基和-(c1-c4)烷基[4至6元杂环基]，其中对于5至7元杂芳基、4至6元杂环基和苯基的每次出现，所述基团各自任选地被1至3个选自r6的基团取代。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5和r6各自独立地选自卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、-(c1-c4)烷基or’和s(o)2r’。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自氢、氯、甲基、环丙基、-och2cf3、-ch2nhc(o)ch3、-ch2nhso2ch3、-ch2c(o)nhch3、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2c(o)nhch2cf3、-ch2c(o)nhch2och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)n(ch3)(ch2cf3)、-ch2c(o)nh(ch2)2so2ch3、-c(o)n(ch3)2、-c(o)nhch3、

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自氢、氯和-och2cf3。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、-(c1-c4)烷基(c3-c6)环烷基、5至7元杂芳基、-(c1-c4)烷基[5至7元杂芳基]、苯基、-(c1-c4)烷基orc1、-(c1-c4)烷基苯基、4至10元杂环基、-(c1-c4)烷基[4至10元杂环基]、-nra1rb1、-nhc(o)rc1、-orc1、-(c1-c4)烷基orc1、-c(o)rf1、-c(o)nrd1re1、-(c1-c4)烷基nrg1rh1、-(c1-c4)烷基c(o)rf1、-(c1-c4)烷基c(o)nrd1re1和-srg1，其中对于(c3-c6)环烷基、5至7元杂芳基、苯基和4至10元杂环基的每次出现，所述基团各自任选地被1至3个选自r5a的基团取代；

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自-(c1-c4)烷基[4至10元杂环基]、-(c1-c4)烷基[5至7元杂芳基]、4至10元杂环基、-(c1-c4)烷基orc1、-nra1rb1、-nhc(o)rc1、-c(o)rf1、-c(o)nrd1re1和-(c1-c4)烷基nrg1rh1，其中所述(c3-c6)环烷基、5至7元杂芳基、4至10元杂环基和4至9元杂环基各自任选地被1至3个选自r5a的基团取代。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自-(c1-c4)烷基orc1、4至10元杂环基、-(c1-c4)烷基[4至10元杂环基]、-nra1rb1、-nhc(o)rc1、-c(o)rf1、-c(o)nrd1re1、-(c1-c4)烷基nrg1rh1，其中每个4至10元杂环基任选地被1至3个选自r5a的基团取代。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自-(c1-c4)烷基orc1、-nra1rb1、-nhc(o)rc1、-c(o)rf1、-c(o)nrd1re1、-(c1-c4)烷基nrg1rh1、-(c1-c4)烷基[哌嗪基]、-(c1-c4)烷基[哌啶基]、-(c1-c4)烷基[吗啉基]、-(c1-c4)烷基[吡咯啉基]、-(c1-c4)烷基[二氮杂环庚烷基]、-(c1-c4)烷基[氮杂环丁烷基]、哌嗪基和四氢吡啶基，其中所述哌啶基、吗啉基、吡咯啉基、二氮杂环庚烷基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基和每次出现的哌嗪基任选地被1至3个选自r5a的基团取代。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5a选自(c1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·威尔森，B·德拉巴雷，
申请(专利权)人：弗拉雷治疗公司，
类型：发明
国别省市：