KahalalideF制剂制造技术

提供了ｋａｈａｌａｌｉｄｅ　　Ｆ的新的制剂和新的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及Kahalalide F--一种从食草类海洋生物，软体动物红色海天牛(Elysia rufescens)中分离的肽。本专利技术背景kahalalide F是欧洲专利610078的主题。该专利披露了针对人类肺癌A-549和人类结肠癌HT-29的体外细胞培养物的活性。例如，有关kahalide F的更多的信息可以参见以下文献kahalalide F的绝对立体化学。Goetz，Gilles；Yoshida，WesleyY.；Scheuer，Paul J.Dep.Chemistry，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.Tetrahedron(1999)，55(25)，7739-7746。.Tetrahedron(1999)，55(40)，11957。kahalalides来自海洋软体动物红色海天牛及其藻类食物羽藻(Bryopsissp.)的生物活性肽。Hamann，Mark T.；Otto，CliftonS.；Scheuer，Paul J.；Dunbar，D.Chuck.化学系，University ofHawaii of Manoa，Honolulu，HI，USA.J.Org.Chem.(1996)，61(19)，6594-6600..J.Org.Chem.(1998)，63(14)，4856。水生环境抗疟疾药剂原型的来源。E1 Sayed，Khalid A.；Dunnbar，D.Charles；Goins，D.Keith；Cordova，Cindy R.；Perry，Tony L.；Wesson，Keena J.；Sanders，Sharon C.；Janus，ScottA.；Hamann，Mark T.天然产物开发中心，University Mississippi，Unversity，MS，USA，J.Na t.Toxins(1996)，5(2)，261-285.作用于细胞溶酶体的抗肿瘤化合物kahalalide F。Garcia-Rocha，Mar；Bonay，Pedro；Avila，Jesus.28049-Madrid，Spain.Cancer Lett.(Shannon，Irel.)(1996)，99(1)，43-50。kahalalide F来自楯舌类软体动物红色海天牛和绿藻羽藻的生物活性缩肽(depsipeptide)。Hamann，Mark T.；Scheuer，Paul J.Dep.Chem.，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.J.Am.Chem.Soc.(1993)，115(13)，5825-6。本专利技术概述我们提供了kahalalide F的新的制剂和新的用途。优选实施方案非离子型表面活性剂和有机酸的组合，适合与填充剂一起使用，用于提供适合重构的冷冻干燥形式的kahalalide F。重构优选是用乳化增溶剂链烷醇和水的混合物进行的。所述冷冻干燥的组合物优选主要包括填充剂，如至少90％或至少95％的填充剂。填充剂的例子是众所周知的，并且包括蔗糖和甘露糖醇。可以使用其他填充剂。用于所述冷冻干燥组合物中的非离子型表面活性剂优选是脱水山梨糖醇酯，更优选聚乙烯脱水山梨糖醇酯，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇链烷酸酯，特别是聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，例如，polysorbate80。所述非离子型表面活性剂通常占所述组合物的几个百分点，如占所述组合物的0-5％，例如占所述组合物的2-3％。所述冷冻干燥组合物中的有机酸通常是脂族酸，优选羟基羧酸，更优选羟基多羧酸，特别是柠檬酸。所述有机酸通常占所述组合物的几个百分点，如占所述组合物的0-5％，例如占所述组合物的2-3％。所述冷冻干燥组合物中kahalalide F的含量通常低于该混合物的1％，或者通常低于0.1％。合适的用量在50-200微克范围内，例如，每100毫克组合物大约100微克。用于所述重构药剂的乳化增溶剂优选包括聚乙二醇酯，特别是脂肪酸的酯，更优选PEG油酸酯，如PEG-35油酸酯。所述乳化增溶剂宜占所述重构药剂的0-10％，通常为大约3-7％，例如大约5％。所述链烷醇通常是乙醇，并且以占重构药剂的0-10％为宜，通常为大约3-7％，例如大约5％。所述重构药剂的其余部分是水，并且提供了适合静脉内注射的重构溶液。用0.9％的盐水制备的重构溶液的进一步的稀释液可能适合kahalalide F的输注。在特别优选的实施方案中，所述冷冻干燥的组合物含有100微克kahalalide F；75-125毫克，特别是100毫克填充剂，1-3毫克，特别是大约2毫克酸；以及1-3毫克，特别是大约2毫克非离子型表面活性剂。所述优选的重构药剂含有2-7％，例如大约5％乳化增溶剂，2-7％，例如大约5％醇；以及，其余部分是水。本专利技术还提供了包括分别装有冷冻干燥的组合物和重构药剂的独立的容器的试剂盒。还提供了重构方法。本专利技术还提供了治疗患有癌症的任何哺乳动物，特别是人类的方法，该方法包括给所述患病个体服用治疗有效量的、通过重构本专利技术的冷冻干燥组合物制备的药用组合物。本专利技术特别适用于治疗患有顽固性癌症的患者，这种癌症对其他治疗没有积极响应。特别是，在业已尝试过其他化疗方法并且不起作用的时候就可以采用本专利技术的组合物。在一种实施方案中，制备所述重构溶液用于输注，并且以高达大约20或25微克/毫升，通常高达15微克/毫升的浓度用3个小时时间输注使用。合适的输注设备优选包括玻璃容器，而不是聚乙烯容器。输注管优选是硅氧烷的。本专利技术的另一方面涉及kahalalide F的新的用途。特别是，我们预计可将其用于治疗前列腺癌，特别是雄激素不依赖型前列腺癌，乳腺癌，结肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，并且用于治疗成神经细胞瘤。kahalalide F还可用于抗脱分化的和间叶细胞软骨肉瘤(chodrosarcomas)和骨肉瘤。由本专利技术所提供的新型重构的制剂可用于该新用途，尽管其他组合物是可能的。药用组合物的例子包括具有合适组成的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)，可以口服，局部使用或肠胃外使用，并且，它们可以含有纯的化合物或与任何载体或其他具有药理学活性的化合物组合。在通过肠胃外途径服用时，所述组合物必须是无菌的。本专利技术的化合物或组合物可以用任何合适的方法施用，如静脉内输注，口服制剂，腹膜内和静脉内施用。我们优选使用长达24小时的输注时间，并且更优选使用2-12小时的输注时间，最优选使用2-6小时的输注时间。特别理想的是短时间输注，这样能够不必在医院里停留过夜进行治疗。不过，如果必要的话，输注时间可以为12-24小时或更长。能够以合适的时间间隔例如2-4周输注。在另一种用药方案中，每3周连续施用kahalalide F 5天，每次大约1小时。还可以设计出其他不同的用药方案。含有本专利技术化合物的药用组合物可以通过脂质体或纳米球胶囊化输送，以缓释制剂形式或通过其他标准输送方法输送。所述化合物的合适剂量可以根据具体制剂，使用模式，接受治疗的特定部位、宿主和肿瘤而改变。还应当考虑其他因素，如年龄、体重、性别、饮食、服用时间、排泄速度、宿主状态、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度。给药可以在最大耐受剂量内连续进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ｋａｈａｌａｌｉｄｅＦ制剂，包括ｋａｈａｌａｌｉｄｅＦ，非离子型表面活性剂，有机酸和填充剂的冷冻干燥混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GT费尔克洛思，B纽延，S韦曼，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]