kahalalide F 及相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及ｋａｈａｌａｌｉｄｅ　Ｆ和相关化合物。本发明专利技术提供一种制备ｋａｈａｌａｌｉｄｅ　Ｆ的方法，所述方法产生其它具有有用生物活性的ｋａｈａｌａｌｉｄｅ模拟化合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及kahalalide化合物、尤其涉及kahalalide F及相关化合 物以及这类化合物的合成途径，
技术介绍
kahalalide F是一种从sarcoglossan软体动物五//fl rw/ascej及其 食物一绿藻羽藻(^vo/w;y sp.)中分离的生物活性环状缩肽(cyclic d印sip邻tide), kahalalide F最早由Hamann和Scheuer分离出来,参见 Ham咖，M.T.; Scheuer， P丄J. Am. Chem. Soc. 1993， 115, 5825-5826。在 该出版物中，尚未测定单个缬氨酸(3 D-Val和2 L-Val)和苏氨酸(L-Thr 和D-别(allo)-Thr)的绝对立体化学，在一个新近出版物中，Scheuer等 (Goetz, G.; Yoshida， W.Y.; Scheuer, P.J. Tetrahedron 1999， 55， 7739-7746) 为5 Val和2Thr指定了分子中的位置，因此，依照Scheuer等的kahalalide F结构是同时，Reinhart教授也指定了 5-Val和2-Thr的各个位置(K丄. Rinehart,私人通信).而对于2 Thr和3 Val，他的指定与Scheuer教授 的指定一致，对于最后的2 Val却存在差异，因而，在Rinehart的指定 中，側链内的两个相邻缬氨酸可被转换，所述结构为式(I):<image>image see original document page 11</image>现在该结构已被认可并且在本文中再次被证实，即kahalalide F的 正确结构式为式(I).该结构是复杂的，包含六个氨基酸作为环部分，而七个氨基酸的 环外链具有一个末端酰基.虽然还没有足够量减慢了临床试验计划， 但是kahalalideF(I)是一种极其有效而罕见、来源于海洋的抗肿瘤药，其它kahalalide化合物是已知的，例如我们可提到Hamann， M.T. 等，丄Og. Oiem., 19%, kahalalide:来源于海洋软体动物￡Y>wa rw/wce似及其藻类食物羽藻(^yo;w》sp.)的生物活性肽，，，第61巻，第 6594-6660页，除kahalalide F之外，该文章还给出了 kahalalide A-E的 结构，kahalalide K在J Nat Prod. 1999， 62， 1169中有报道，而kahalalide O在〗Nat Prod 2000,63， 152中有报道.这些其它kahalalide化合物的结构见下式:Or 4mo 一mmMM所述环状kahalalide具有一个氨基酸环和一个以酰基封端的側链， kahalalide具有各种各样的生物活性，特别是抗肿瘤活性和抗结核 病活性。
技术实现思路
本专利技术提供天然kahalalide的模拟物。所迷化合物可以在一个或多 个氨基酸以及所迷酰基側链的一个或多个组分方面不同，相配的是，本专利技术模拟物具有与天然存在的母体kahalalide不同的 以下特征中的至少 一个特征有1-7个、尤其是卜3个、更尤其是1个或2个、最尤其是1个氨 基酸与母体化合物的氨基酸不同；在母体化合物的側链统基内有l-10个、尤其是l-6个、更尤其是 卜3个、最尤其是l个或2个另外的亚甲基；在母体化合物的側链酰基中缺失卜10个、尤其是l-6个、更尤其 是卜3个、最尤其是l个或2个亚甲基；在所述母体化合物的側链酰基中添加或缺失卜6个、尤其是卜3个、更尤其是1个或3个取代基，对于环状kahalalide,所迷氩基酸的添加或缺失可以在所述环内或 者在所迷側链内.本专利技术的实施例是与kahalalide F相关并且具有下式的化合物Au.7式II其中当应用时，Aaa，、 Aaa2、 Aaa3、 Aaa4、 Aaa6和Aaa7独立地为L或 D构型的a-氨基酸；其中R,、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R7备自独立地为 H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有以下基团的取代衍 生物羟基、巯基、氨基、胍基、囟基；其中Xi独立地为O、 S或N; 其中当应用时，R2独立地为H或选自烷基和芳烷基的有机基团；其中 当应用时，Aaas独立地为L或D构型的氨基酸；其中Xz独立地为选 自链烯基、烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有羟基、巯基的取 代衍生物，独立地为H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具 有以下基团的取代衍生物羟基、巯基、氨基、胍基、卣基；其中R8独立地具有以下结构式in、 I或V:<formula>formula see original document page 15</formula>式v其中R9、 R,o和RM各自独立地为H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机 基团及其具有以下基团的取代衍生物羟基、巯基、氨基、胍基、羧 基、甲酰胺基、卣基；Rs和R,o可以形成相同环的部分；当应用时， R9可以为其连接的碳提供S构型或R构型；n为0-6。也可改变M酸 的限定，以考虑到脯氛基和类似的氨基酸(包括羟脯氛基).式(HI)、 (IV) 和(V)可以相互混合，以在一个以上的这些结构式中得到由重复单位构 成的側链，在一种修饰中，六氨基酸环的环氨基酸Aaa-6和Aaa-5中的一个 或多个被缺失，或者在Aaa-6和Aaa-l之间添加氩基酸Aaa-7，以便获 得具有四、五或七环氨基酸的环，优选六环氛基酸。本专利技术还涉及生成kahalalide F化合物及相关结构的合成方法，优选的实施方案优选的化合物与kahalalide F (I)相关，其中在式(II)中，Aaa-l是 D-别-丁hr-丁hr (X, - 0, R， - CH3)， Aaa-2是D-别-Ile-Ile (R3 - l-甲基丙 基)，Aaa-3是D-Val(R4-异丙基)，Aaa-4是Phe (R5-千基)，Aaa-5是 Z-Dhb (X2 - OCHCH3，具有Z构型)，Aaa-6是L-Val (R6 -异丙基)， Aaa-7是D-别-lle-Ile (R7 = l-甲基丙基),Rg含有下式(式VI)的六肽衍生 物式VI其它优选的化合物类似地与其它kahalalide相关，并且具有与这类 化合物一样的氨基酸和側链，参考所迷kahalalide的已知结构，优选本 专利技术的化合物模拟天然kahalalide,在所述分子中的一个或多个位点具 有修饰、插入或消除.尤其优选的是具有与天然环状kahalalide化合物的氨基酸相同、但 在側链上不同、尤其是在酰基部分不同的化合物。这类差异可以包括或多或少的亚甲基、通常最多两个亚甲基的改变，以及或多或少的取 代基、特别是添加卣素例如氟取代基.本文所用的术语有机基团是指分为脂族基、环基或脂族基和 环基组合(例如芳烷基)的烃基.在本专利技术的正文中，术语脂族基 是指饱和或不饱和直链或支链烃，该术语用来包括例如烷基、链烯基 和链炔基，术语烷基是指饱和直链或支链烃基，包括例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙 基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、9-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅱ）的化合物：　＊＊＊　式Ⅱ　其中　Ａａａ－１、Ａａａ－２、Ａａａ－３、Ａａａ－４、Ａａａ－６和Ａａａ－７独立地为Ｌ或Ｄ构型的α－氨基酸；Ａａａ－５为适当的Ｌ或Ｄ构型的氨基酸；　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］ 、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地选自Ｈ、烷基、芳基、芳烷基，其被以下的基团任选取代：羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；　其中Ｒ↓［２］为任选的，并且是选自Ｈ、烷基或芳烷基；　其中Ｘ↓［１］为Ｏ、Ｓ或Ｎ；　 　其中Ｘ↓［２］选自链烯基、烷基、芳基或芳烷基，其被以下的基团任选取代：羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；　其中Ｒ↓［８］独立地具有以下结构式Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ：　＊＊＊　其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立地为Ｈ或烷 基、芳基、芳烷基，其被以下的基团任选取代：羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、甲酰胺基或卤基；其中Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］能够形成相同环的部分；　其中ｎ为０－６；　条件是式（Ⅱ）的化合物不是：　２－ＭｅＢｕ－Ｄ－Ｐｈｅ－环（Ｔｈ ｒ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ）；或者　５－ＭｅＨｅｘ－Ｔｙｒ－环（Ｄ－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙ）；或者　５－ＭｅＨｅｘ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｐｒｏ－Ｏｒ ｎ－Ｄ－别－Ｉｌｅ－环（Ｄ－别－Ｔｈｒ－别－Ｉｌｅ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ－Ｚ－Ｄｈｂ－Ｖａｌ）；或者　５－ＭｅＨｅｘ－Ｇｌｙ－环（Ｔｈｒ－Ｄ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｔｈｒ－Ｉｌｅ－Ｖａｌ）。...

【技术特征摘要】
GB 2000-2-9 0002952.01.一种下式(II)的化合物式II其中Aaa-1、Aaa-2、Aaa-3、Aaa-4、Aaa-6和Aaa-7独立地为L或D构型的α-氨基酸；Aaa-5为适当的L或D构型的氨基酸；其中R1、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基，其被以下的基团任选取代羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；其中R2为任选的，并且是选自H、烷基或芳烷基；其中X1为O、S或N；其中X2选自链烯基、烷基、芳基或芳烷基，其被以下的基团任选取代羟基、巯基、氨基、胍基或卤基；其中R8独立地具有以下结构式III、IV或V式III式IV式V其中R9、R10和R11各自独立地为H或烷基、芳基、芳烷基，其被以下的基团任选取代羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、甲酰胺基或卤基；其中R9和R10能够形成相同环的部分；其中n为0-6；条件是式(II)的化合物不是2-MeBu-D-Phe-环(Thr-D-Leu-D-Phe-D-Leu-Thr-Ser)；或者5-MeHex-Tyr-环(D-Ser-Phe-D-Leu-Pro-Thr-Gly)；或者5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)；或者5-MeHex-Gly-环(Thr-D-TyrD-Trp-Thr-Ile-Val).2. —种权利要求1的化合物，其中Aaa-l是D-别-Thr， Aaa-2是 D善Ile, Aaa-3是D-Va1, Aaa-4是Phe , Aaa-5是Z-Dhb ,和Aaa-6是L-Val,3. —种权利要求l的化合物，其具有下式:<table>table see original document page 4</column></row><table><table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>** 当链是指定末端时，化合物具有链5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-K)ni-D-别-lie-, 但具有 5-MeHex的指定取代，4.<image>image see origin...

【专利技术属性】
技术研发人员：F阿贝利西奥，E吉拉尔特，JC吉梅内滋，A洛佩滋，I曼扎纳雷斯，I罗德里古斯，M罗尤，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]