新的联用产品制造技术

本发明专利技术涉及联用产品，其包含至少一种活性组分Ａ和至少一种活性组分Ｂ作为药物活性成分，其中的活性组分Ａ是可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂，活性组分Ｂ是降脂剂。两种活性组分Ａ和Ｂ可以同时或者以时间上分开的方式使用，即呈功能性单位或者彼此分开的形式。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的联用产品(Kombinationsprparat)，该产品包括至少一种降脂剂和至少一种能刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递体系之一是单磷酸环鸟苷(cGMP)。它与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系，所述一氧化氮由内皮释放并传递激素和机制信号。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)向cGMP的生物合成。根据结构特征和配体类型，至今公开的该类体系的代表分为两组可通过尿钠肽刺激的特定的鸟苷酸环化酶，和可通过NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶包括两个亚单位并且每个杂二聚体很有可能包含一血红素，血红素是调节中心的一部分。后者对于活化机制是至关重要的。NO能与血红素的铁原子结合，因此显著提高该酶的活性。CO也能够与血红素的中央铁原子结合，但CO的刺激作用远不如NO。通过cGMP的产生和由此产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节作用，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板凝集和粘附及神经元信号传递中，以及因前述过程的损害而引起的病症中都起着关键作用。化合物，例如其作用基于NO释放的有机硝酸酯目前已被专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的刺激性治疗。NO通过生物转化而产生并且通过与血红素的中央铁原子结合活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，发展的耐药性是这类治疗模式的主要缺点之一。近年来，已有直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的一些物质的描述，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、六氟磷酸联苯基碘鎓(Pettibone等，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、异甘草素(Yu等，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)和多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。此外，WO 98/16507、WO 98/23619、WO 00/06567、WO 00/06568、WO 00/06569和WO 00/21954描述了作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的吡唑并吡啶衍生物。现出人意料地发现，上述可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂的作用可以通过联合施用降脂剂与这些可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂而得到增强。本专利技术还涉及在可通过可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用影响的疾病的治疗中，降脂剂增强可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂的作用的应用。通过这种方式，例如可减少治疗疾病所需的可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂的量，或者所需的降脂剂的量，由此减轻可能的副作用。因此，本专利技术涉及联用产品，包括·至少一种可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂作为活性组分A；和·至少一种降脂剂作为活性组分B。在本专利技术范围内，术语“联用产品”是指两种活性组分A和B可同时或顺序(即彼此分开)施用。因此，本专利技术术语“联用产品”包括以同一功能单位形式的(即真正的结合，如混合物或掺合物)，或者(空间上)相互分开形式的(即所谓的药盒形式)组分A和B。因此，本专利技术还涉及使用联用产品治疗可通过可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用影响的疾病的联合疗法，所述联用产品包括至少一种可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂和至少一种降脂剂。如前所述，本专利技术的联合给药，即本专利技术的联合疗法可以以这种方式进行，即同时施用活性组分A和B。在这种情况下，如上所述，活性组分A和B可以以混合物形式存在于同一功能单位(即真正的组合，如混合物或掺合物)中，或者(空间上)是分开排列的(如以所谓药盒或配套产品形式)。在本专利技术的优选实施方案中，活性组分A和B彼此单独施用，特别是顺序施用。这可以例如通过在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前数日(如约1周或仅1-4天)施用一天剂量的降脂剂来进行。也可以在，例如严重血胆甾醇过多患者的现有降脂剂疗法内施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂，所述患者的升高的胆甾醇水平已使用降脂剂进行长期治疗。因此，在这种情况下，也可以在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前或者与之平行使用降脂剂。在本专利技术优选的实施方案中，本专利技术的联用产品的活性组分A和B是顺序施用的，优选在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前施用降脂剂。不期望受理论的束缚，通过同时、顺序或平行施用降脂剂所致可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂作用的增强大概可用这样的事实进行解释，即降脂剂通过产生一氧化氮(NO)改善受损内皮功能(CurrentOpinion in Lipidology，1997，Vol.8，p362-368和Circulation，1998，97，p1129-1135)。可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂已显示出与NO联合的协同作用(参见，例如WO 00/06569，附附图说明图1)。依据本专利技术，降脂剂可选自·HMG-CoA还原酶抑制剂，·角鲨烯合成酶抑制剂，·胆酸吸收抑制剂(也称为胆酸阴离子交换剂或胆酸螯合剂)，·纤维酸(Fibrinsure)及其衍生物，·烟酸及其类似物，和·ω3-脂肪酸。关于上述降脂剂的具体内容，在此请参考Gilbert R.Thompson &Rissitaza P.Naoumova的文章“降脂药物的新展望(New prospectsfor lipid-lowering drugs)”，Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727，该文章的全文在此引作参考。在上述降脂剂中，本专利技术优选的是HMG-CoA还原酶抑制剂。在此缩写“HMG-CoA”表示“3-羟甲基戊二酰-辅酶A”。再次，本专利技术特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂属于三甲氧苄嗪类(Vastatine)物质-文献中为简便起见通常称之为“他汀类”。本专利技术特别优选的那些他汀类物质是·阿伐他汀(Atorvastatin)(可以以商品名Lipitor购自Parke-Davis)；·西伐他汀(Cerivastatin)(可以以商品名Lipobay或Baycol购自Bayer)；·氟伐他汀(可以以商品名Lescol购自Novartis)；·洛伐他汀(可以以商品名Mevacor购自Merck)；·普伐他汀(可以以商品名Lipostat购自Bristol-MyersSquibb)；·辛伐他汀(可以以商品名Zocor购自Merck)；·匹伐他汀(Pitavastatin)(也称为“Nisvastatin”；NK-104；系统命名]-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸)；·达尔伐他汀；·二氢美伐他汀；·美伐他汀；·Dihydrocompactin；·Compactin；和·罗素他汀(Rosuvastatin)(可以以商品名Crestor购自AstraZeneca；系统命名(+)-(3R，5S)-二-(7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸)；以及它们各自的盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。其中，十分特别优选的是阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联用产品，其包含至少一种活性组分Ａ和至少一种活性组分Ｂ作为药物活性成分，其特征在于活性组分Ａ是可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂以及活性组分Ｂ是降脂剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H比斯乔夫，JP斯塔斯奇，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]