本发明专利技术涉及含有４－［（（４－羧基丁基）－｛２－［（４－苯乙基苄基）氧基］苯乙基｝氨基）甲基］苯甲酸或者其盐的含水药物制剂。本发明专利技术特别涉及含有４－［（（４－羧基丁基）－｛２－［（４－苯乙基苄基）氧基］苯乙基｝氨基）甲基］苯甲酸或者其盐和２－氨基－２－（羟甲基）－１，３－丙二醇（氨丁三醇）的含水药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有4-苯乙基} 氨基)甲基]苯曱酸或者其盐的含水药物制剂。本专利技术特别涉及含有 4-苯乙基)氨基)曱基]苯曱酸和 2-氨基-2-(羟曱基)-l，3-丙二醇(氨丁三醇)的含水药物制剂。
技术介绍
4-苯乙基}氨基)甲基]苯曱 酸(化合物1 )是对心血管系统具有作用的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂， 并且对应于下式化合物1和它对可溶性鸟苷酸环化酶的作用首先在WO01/19780中 被描述。然而WO01/19780没有描述任何适于胃肠外给药的药物制剂。 特别是对于不能口服服药的特护患者的治疗中，需要这种可胃肠外给药 的输注溶液。特别是存在两个支持胃肠外应用的理由1) 因为物质的短半衰期，因此物质的口服应用可能仅需要每天服 用几次。同时，常规緩释制剂的开发受以下事实的限制，即物质仅仅在 胃肠道上部被吸收充分量。2) 开发化合物1以应用于急性心脏衰竭(Herzmsuffizienz )。在该情形中，活性成分通常以特护设置给药。在相应的特护患者中，该药物 的口服给药是困难的。与此相比，l.V.输注给药确保了适应性并且可以使 得其剂量精确和个体适应。因此，在该情形中，l.V.溶液是选择的制剂。在研究工作期间，已经发现其在常规生理学溶剂中的溶解性不足以 获得物理上稳定的溶液。基于该问题，目的是配制耐受并且同时存储稳定的输注溶液。就此 而言，助剂的使用限于那些适于胃肠外药物的广泛认可的物质。
技术实现思路
现已发现，利用常规的緩沖液调节pH不会形成具有充分溶解性的 稳定制剂。令人惊讶地，化合物1与2-氨基-2-(羟甲基)-l,3-丙二醇(氨丁三醇) 形成在pH值低于9.0下具有充分的溶解性并且由此可以充当稳定和生 理学上耐受的制剂的基础的盐。氨丁三醇对于本领域熟练技术人员是已 知的。同时，氨丁三醇的应用具有在存储期间将其pH值降低的优点， 和由于降低的溶解性而与上述相关的活性成分沉淀被pH范围在8-9之 间的氨丁三醇的良好緩冲作用预防。化合物1的合适的日剂量为2-20 mg范围，在50ml瓶中。从这些 对于活性成分合适的剂量规才各(Dosisvorgaben)(在50 ml中2-20 mg )导 致在溶液中目标活性成分的浓度为0.04 ~ 0.4 mg/ml范围。在室温下，活 性成分在适宜的载体中的溶解度应当至少高3倍(安全界限)，特别是 还为了避免在冷存4诸期间由于溶解性太低而从溶液中形成沉淀。因为化合物1具有多个可电离基团(pKsl: 4.0/pKs2: 4.7/pKs3: 8.3), 因此通过将pH值调节至高于pH7.4的值来进行改善溶解性的试^r。然 而，由于作为输注的应用，因此增加pH值具有局限性。关于生理学耐 受性，高于pH9.0的pH值是界限。常规緩冲液和碱的使用并不能形成 可用的制剂。表1显示了化合物1在不同緩冲介质中的溶解性。4表l:化合物1在不同緩冲介质中的溶解性<table>table see original document page 5</column></row><table>原则上，氨丁三醇可以以0.002 0.2M的浓度用于制剂中。已经证 实，0.01 M的浓度是特别有益的。如果浓度太低，那么緩冲作用不足以 确保稳定的制剂。如果浓度太高，那么必须要预期更多的不期望药理学 作用，因为对生理血液緩冲液的緩沖负担太高。氨丁三醇作为活性物质 以相对较高的浓度静脉内使用以平衡胃酸过多。就此而言，厂家(Braun, Mdsungen)建议在输注中浓度不超过0.3 M。由此，基于药理学-毒性 学观点，目标是应当使氨丁三醇浓度尽可能低。0.5 mg/ml的化合物1的浓度相应于0.001M的摩尔浓度 (Molantat),因此浓度最高达0.5mg/ml的完全盐形成可以由0.0015M 和更高的氨丁三醇浓度确保。尽管在溶液中使用氨丁三醇对于化合物1的溶解性，在其浓度为约 0.2-0.5 mg/ml期间是至关重要的，还可以在低浓度的化合物1的溶液 的情况下有利地加入氨丁三醇作为输注溶液的助剂。对活性成分含量为0.05 mg/ml的溶液进行的稀释试验已经表明，仅^5l当它们用充分量的氨丁三醇緩沖时，这些溶液才可以在宽范围内pH-稳定和由此以无问题的方式进行稀释。不使用氨丁三醇和以仅仅0.001 M的浓度使用氨丁三醇时，即使轻 微稀释时(l+5), pH值都显著降低。在活性成分用其它输注溶液稀释 时将产生沉淀的情形中存在着高风险(表2a-c)。表2:含化合物1的溶液的可^希释性a)无氨丁三醇<table>table see original document page 6</column></row><table>在滴定试验中可以表明，在无氨丁三醇的溶液中，O.OIN盐酸的酸 性负担导致pH巨大降低，即使将少于1 ml加入到50 ml输注瓶的全部物质中，使得活性成分产生沉淀。加入0.001 M的氨丁三醇緩沖液后，沉淀预计在加入约5ml0.01N的盐酸时观察到。与此相比，氨丁三醇含 量为0.01 M的溶液是稳定的，在加入最高达超过35ml0.01N酸后不会形成沉淀。含有浓度为0.05 mg/ml的化合物1和浓度为0.01 M的氨丁三醇的 溶液可以用标注输注溶液在宽泛范围内无问题地进行稀释。为此进行示 于表3中的稀释试验表3:含有化合物1的溶液的可稀释性a)用氯化钠溶液稀淨奪混合比例1:21:41:101:201:401:200稀释介质NaCl-LsgNaCl-LsgNaCl-LsgNaCl-LsgNaCl-LsgNaC卜Lsg稀释后的最终体积10 ml20 ml50 ml100 ml200 ml1000 ml稀释后的pH值8.678.658.578.548.407.85b)用其它介质稀释混合比例1:101:101:10稀释介质葡萄糖溶液水安慰剂溶液稀释后的最终体积50 ml50 ml50 ml稀释后的pH值8.378.618.72所有稀释试验都一式两份地进行。使用任何试验的溶液都没有产生沉淀。仅仅稀释大于l: 40时，出现pH值的显著降低，降低至低于8.0 的区域。活性成分的沉淀不再是所述高倍稀释所担心的问题，因为由于 大量的稀释介质，不再会达到化合物1的溶解性极限。本专利技术使得制备含有化合物1的稳定和耐受性输注溶液成为可能。 输注溶液可以未经稀释或者经稀释给药，例如，通过用比如等渗氯化钠 或者葡萄糖溶液的其它标准输注溶液进4亍旁路(Bypass)-输注。稀释给药的优点在于各自适于患者的最佳药物治疗的浓度和剂量 改造范围相对较大。由此，本专利技术的主题涉及含有4-苯乙基)氨基)甲基]苯甲酸(化合物1)或者其盐的含水药物制剂。 本专利技术特别涉及含有4-苯乙基}7氨基)甲基]苯甲酸(化合物1 )或者其盐和2-氨基-2-(羟甲基)-l,3-丙二醇 (氨丁三醇)的含水药物制剂。生理学上可接受的盐可以是化合物(1)的金属盐或者铵盐。特別 优选的实例为钠盐、钾盐、镁盐或者钙盐，和由氨或有机胺衍生得到的 铵盐，所述有才几胺比如，例如乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二 环己胺、二曱基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或者乙二胺。在本本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含水药物制剂，其含有４－［（（４－羧基丁基）－｛２－［（４－苯乙基苄基）氧基］苯乙基｝氨基）甲基］苯甲酸（化合物１）或者其盐和２－氨基－２－（羟甲基）－１，３－丙二醇（氨丁三醇）的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B库恩，D瓦格纳，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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