本发明专利技术提供抑制由于ｈｅｄｇｅｈｏｇ功能获得、ｐｔｃ功能丧失或ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ功能获得引起的异常生长状态的有效方法和试剂，所述方法包括使所述细胞与足以抑制异常生长状态（如激动正常ｐｔｃ途径或拮抗ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ或ｈｅｄｇｅｈｏｇ活性）的量的ｈｅｄｇｅｈｏｇ拮抗剂（如小分子）接触。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
图式形成是胚胎细胞借以形成有序空间排列的不同组织的活动。高等生物的生理复杂性来源于胚胎发生期间，通过细胞本身谱系和细胞外部信号的相互作用。诱导型相互作用对于脊椎动物发育中胚胎图式形成是必不可少的，从最早的建立机体计划、到器官系统的图式形成以及组织分化过程中产生不同细胞类型(Davidson，E.，(1990)Development108365-389；Gurdon，J.B.，(1992)Cell68185-199；Jessell，T.M.等，(1992)Cell68257-270)。发育性细胞相互作用的效应各不相同。一般地说，通过诱导与未诱导状态和诱导状态响应细胞不同的细胞(诱导)，使所述响应细胞从一个细胞分化途径转到另一个细胞分化途径。有时细胞诱导它们的临近细胞分化成为与它们相似的细胞(自体诱导)；在其它情况下，细胞抑制其临近细胞分化成为与其相似的细胞。早期发育中的细胞相互作用可以是顺序的，以便两种细胞类型之间的最初诱导引起多样性的进行性扩增。此外，诱导型相互作用不仅发生在胚胎中，而且发生在成熟细胞中，可以建立和维持形态发生图式以及诱导分化(J.B.Gurdon(1992)Cell68185-199)。信号分子Hedgehog家族的成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育过程中许多重要的短程和长程图式化过程。在苍蝇体内，一个hedgehog基因调节节芽和器官芽的模式化。与此不同，在脊椎动物中，hedgehog基因涉及家族涉及控制左右不对称性、CNS中的极性、体节和肢、器官发生、软骨发生和精子发生。通过遗传筛选在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中鉴定出第一个hedgehog基因(Nusslein-Volhard，C.和Wieschaus，E.(1980)Nature287，795-801)。该筛选鉴定许多影响胚胎发育和幼虫发育的突变。在1992和1993，报道黑腹果蝇(hh)基因的分子本质(C.F.，Lee等(1992)Cell71，33-50)，从此以后，已经从各种脊椎动物物种分离出几种hedgehog同源物。虽然在果蝇属(Drosophila)和其它无脊椎动物中仅发现一种hedgehog基因，但在脊椎动物中存在多种Hedgehog基因。hedgehog基因的脊椎动物家族包括至少四个成员，如一个果蝇hedgehog基因的共生同源物(paralog)。在PCT公开WO 95/18856和WO 96/17924中描述示例性的hedgehog基因和蛋白。这些成员中的三个在本文中称为Desert hedgehog(Dhh)、Sonic hedgehog(Shh)和Indian hedgehog(Ihh)，明显存在于所有脊椎动物中，包括鱼、鸟类和哺乳动物。第四个成员在本文中称为tiggie-winkle hedgehog(Thh)，看起来对于鱼是特异性的。Desert hedgehog(Dhh)主要在睾丸中表达，在小鼠胚胎发育和成年啮齿动物和人中都有表达；Indian hedgehog(Ihh)涉及胚胎发生过程中的骨发育以及成体内的骨形成；而如上文所述的Shh主要涉及形态发生活动和神经诱导活动。考虑到hedgehog多肽在脊椎动物器官发育和维持中的关键诱导作用，鉴定hedgehog相互作用蛋白在临床和研究领域都有显著重要性。各种Hedgehog蛋白包括一个信号肽、一个高度保守的N末端区以及一个更多样化的C末端区。除分泌途径中的信号序列切割(Lee，J.J.等(1992)Cell7133-50；Tabata，T.等(1992)Genes Dev.2635-2645；Chang，D.E.等(1994)Development1203339-3353)外，Hedgehog前体蛋白被依赖于C末端部分保守序列的内部自我蛋白酶解(Lee等(1994)Science2661528-1537；Porter等(1995)Nature374363-366)。所述自我切割导致19kD的N末端肽和26-28kD的C末端肽(Lee等(1992)同上；Tabata等(1992)同上；Chang等(1994)同上；Lee等(1994)同上；Bumcrot，D.A.等(1995)Mol.Cell.Biol.152294-2303；Porter等(1995)同上；Ekker，S.C.等(1995)Curr.Biol.5944-955；Lai，C.J.等(1995)Development1212349-2360)。所述N末端肽与其合成细胞的细胞表面紧密结合，而所述C末端肽在体内和体外都可自由扩散(Porter等(1995)Nature374363；Lee等(1994)同上；Bumcrot等(1995)同上；Mart’，E.等(1995)Development1212537-2547；Roelink，H.等(1995)Cell81445-455)。有趣的是，N末端肽在细胞表面的保留依赖于自我切割，因为在正常内部切割位置精确终止的RNA所编码的一种截短形式HH可以在体外(Porter等(1995)同上)以及体内(Porter，J.A.等(1996)Cell86，21-34)扩散。生物学研究已经显示所述HH前体蛋白的自我酶解通过一种内部硫酯中间体进行，所述内部硫酯中间体随后在亲核取代中被切割。有可能所述亲核物质是小亲脂分子，与所述N-肽的C末端共价结合(Porter等(1996)同上)，将其粘连到细胞表面。其生物学含意是深远的。粘连的结果是在Hedgehog生产细胞的表面产生N末端Hedgehog肽的高局部浓度。所述N末端肽对于果蝇属和脊椎动物中的短程和长程Hedgehog信号转导活动是必需而充分的(Porter等(1995)同上；Ekker等(1995)同上；Lai等(1995)同上；Roelink，H等(1995)Cell81445-455；Porter等(1996)同上；Fietz，M.J.等(1995)Curr.Biol.5643-651；Fan，C.-M.等(1995)Cell81457-465；Mart’，E.等(1995)Nature375322-325；Lopez-Martinez等(1995)Curr.Biol5791-795；Ekker，S.C.等(1995)Development1212337-2347；Forbes，A.J.等(1996)Development1221125-1135)。已经提示HH涉及果蝇属发育中不同位点的短程和长程模式化过程。在建立早期胚胎的节极性时，其具有看起来被直接介导的短程效应，而在器官芽的模式化中，其通过诱导第二信号诱导长程效应。过去几年中，已经克隆脊椎动物中的几种hedgehog基因。在这些基因中，Shh被最大的试验关注，因为它在作为模式化临近组织的信号源的不同组织中心表达。最近的证据提示Shh涉及这些相互作用。原肠胚形成开始后不久，在推定中轴中胚层、小鼠(Chang等(1994)同上；Echelard，Y.等(1993)Cell751417-1430)、大鼠(Roelink，H.等(1994)Cell76761-775)和鸡(Riddle，R.D.等(19本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制细胞中ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径激活的方法，该方法包括使所述细胞与足以抑制ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号传递的量的ｈｅｄｇｅｈｏｇ拮抗剂接触，其中所述ｈｅｄｇｅｈｏｇ拮抗剂是用下面通式（Ⅰ）代表的有机分子：＊＊＊式Ⅰ其中，当化合价和稳定性允许时，Ｘ和Ｚ独立地代表－Ｎ（Ｒ↓［７］）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｒ↓［７］）Ｎ－Ｎ（Ｒ↓［７］）－、－ＯＮ（Ｒ↓［７］）－或者直接化学键；Ｙ代表－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲ↓［７］）－、ＳＯ↓［２］、或ＳＯ；Ａ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［７］；Ｇ代表与其连接环稠合的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；Ａｒ代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；Ｒ↓［１］代表Ｈ或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，包括多环基；Ｒ↓［２］代表其所连接环上的０－４个取代基；Ｒ↓［７］每次出现时独立地代表Ｈ、低级烷基、Ｊ－环烷基、Ｊ－杂环基、Ｊ－芳基、Ｊ－杂芳基；Ｒ↓［８］每次出现时独立地代表Ｈ、低级烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和Ｊ每次出现时独立地代表具有０－８个单位的链，所述单位选自ＣＫ↓［２］、ＮＫ、Ｏ和Ｓ，其中Ｋ每次出现时独立地代表Ｈ或低级烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L鲁宾，OM吉谢里特，S普里斯，EA博伊德，
申请(专利权)人：柯里斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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