使用青蒿素样化合物预防或延缓癌症显现的方法技术

本发明专利技术提供了通过对受试者给予自由基发生剂来预防或延缓癌症发展的方法。有代表性的自由基发生剂包括内过氧化物化合物，诸如含有内过氧化物的倍半萜化合物，诸如青蒿素及其类似物、阿替夫林及其类似物、１，２，４－三噁烷类和１，２，４，５－四噁烷类。可以通过给予铁盐或复合物来提高胞内铁浓度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过对受试者给予自由基发生剂来预防或延缓癌症显现的方法。
技术介绍
青蒿素是从植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中分离的倍半萜内酯类，该植物的提取物已经用于治疗疟疾至少1600年。青蒿素分子含有内过氧化桥，它与铁原子反应形成自由基。青蒿素的抗疟作用是因其与寄生虫内的血红素发生反应形成自由基而使细胞死亡所导致的。癌细胞具有显著高于正常细胞的铁流入。因此，已经证实青蒿素和青蒿素类似物对建立的肿瘤和肿瘤细胞系具有细胞毒性(例如，参见Woerdenbag等(1993)《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)56(6)849-56；Lai &Singh(1995)《癌症通讯》(Cancer Lett.)9141-6；Efferth等(2001)《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)18767-73；Li等(2001)《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)115-8；Singh&Lai(2001)《生命科学》(Life Sci.)7049-56；Efferth等(2002)《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)64617-23；Efferth等(2002)《血细胞、分子和疾病》(Blood Cells，Molecules & Diseases)28(2)160-8；Sadava等(2002)《癌症通讯》(Cancer Lett.)179151-6)。已经描述了青蒿素的许多类似物和其它具有生物活性的含有内过氧化桥(endoperoxide bridge)的化合物(例如，参见美国专利US 5,180,840；美国专利US5,216,175；美国专利US5,225,427；Cumming等(1998)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)41(6)952-64；Posner等(1999)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)42300-4；Li等(2001)《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)115-8；Wu等(2001)《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)36469-79；Posner等(2003)《药物化学杂志》(J Med.Chem.)461060-5)。已经用于治疗疟疾的青蒿素类似物包括二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚、二氢青蒿素丙基碳酸酯和阿替林酸(artelinic acid)。青蒿素是相对安全的药物，甚至在高剂量下也只有极少且极低微的副作用。已经将6天70mg/kg/天的口服剂量用于治疗人疟疾。在用青蒿琥酯治疗癌症患者后，没有观察到明显的不良副作用(口服剂量50mg/天；肌内剂量60mg/天；为期9个月)(Singh &Verma(2002)《肿瘤学学报》(Arch.Oncol.)10(4)279-80)。还已将青蒿素和青蒿素类似物用于治疗皮肤病，诸如银屑病、起泡性皮肤病、病毒疣、上皮软疣(mulluscum conntagiosum)和痔(例如，参见美国专利US4,978,676；美国专利US5,219,880)。还将青蒿素和青蒿素类似物用于预防疟疾。癌症一般是因单细胞易于以无法控制的方式增殖而发生。本领域中需要抑制易于发展成癌症的细胞的方法，以预防或延缓癌症发作。本专利技术满足了这一需求。专利技术概述本专利技术提供了用于预防或延缓癌症显现的方法。该方法包括对受试者给予有效预防或延缓癌症显现的用量的自由基发生剂。在某些实施方案中，所述的自由基发生剂为含有内过氧桥的化合物。一般来说，所述的内过氧化物化合物选自倍半萜内酯类及其醇类、碳酸酯类、酯类、醚类和磺酸酯类、阿替夫林、1，2，4-三噁烷类和1，2，4，5-四噁烷类组成的组。所述的内过氧化物化合物(endoperoxide compound)可以为下列通式的化合物或其药物上可接受的盐 其中R为 或 R1为氢、羟基、烷基或具有下列通式-O-R2， 或 其中R2为烷基或芳基且n为1-6。可用于实施本专利技术的代表性内过氧化物化合物包括、但不限于青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、阿替林酸和二氢青蒿素丙基碳酸酯。自由基发生剂还包括不含内过氧桥、但可以与铁反应形成自由基、例如基于碳的自由基的化合物。自由基发生剂的来源可以是天然(例如分离自植物)、合成或半合成的。例如，可以通过在微生物宿主中表达相关合成途经中的酶而产生自由基发生剂(例如，参见Martin等(2003)《天然生物技术》(Nature Biotechnol.)，在线公开2003年6月1日，doi10.1038/nbt833)。在某些实施方案中，所述的方法进一步包括对受试者给予有效量的胞内铁强化剂(iron-enhancing agent)的步骤。典型的胞内铁强化化合物为铁盐和复合物，包括铁胆盐、硫酸亚铁甘氨酸(ferroglycinesulfate)、葡聚糖铁复合物(dextran iron complex)、胨化铁、山梨醇铁、氧化铁、含糖铁、全铁蛋白和全运铁蛋白。本专利技术的方法适用于任意哺乳动物受试者，诸如人体受试者。因此，在某些实施方案中，按照本专利技术方法用自由基发生剂治疗的接触致癌物的受试者保持不发生癌症的时间是不使用自由基发生剂治疗的对照组动物的2倍。此外，本专利技术的方法使癌症显现的可能性降低。因此，在某些实施方案中，按照本专利技术方法用自由基发生剂治疗的接触致癌物的受试者中无一发生癌症，而不使用自由基发生剂治疗的对照组动物中有43％发生癌症。本专利技术在另一个方面中提供了试剂盒，它包括自由基-发生剂和使用该自由基发生剂来延缓或预防受试者中癌症显现的技术说明书。在某些实施方案中，本专利技术的试剂盒可以进一步包括铁强化剂。附图简述当结合附图考虑时，本专利技术的上述方面和许多附加优点更为显而易见，正如参照下列详细描述中同样可以更好地得到理解，其中附附图说明图1表示如实施例1中所述从接触致癌物，但不进行治疗1-38周后(表示为″◆″)或每周口服给予青蒿素后(表示为″■″)发生肿瘤的动物百分比的图解表示法。附图2表示如实施例2中所述从接触致癌物，但不进行治疗1-10周后(表示为″◆″)或用混合在食物中的青蒿素治疗后(表示为″■″)发生肿瘤的动物百分比的图解表示法。优选实施方案的详细描述本专利技术在一个方面中提供了预防或延缓癌症显现的方法，该方法包括对受试者给予有效预防或延缓癌症显现的用量的自由基发生剂。本专利技术的方法适用于任意的哺乳动物受试者，诸如人体受试者或动物受试者。本文所用的术语″预防或延缓癌症显现″指的是预防或延缓在不给予本专利技术自由基发生剂的情况下将发生的癌症出现。术语″癌症显现″指的是癌症在临床上有表现或可通过适合于检测和诊断癌症的任意方法检测到的时间点。因此，可以将癌症显现推迟确定的一段时间或将其无限期延迟。例如，可以通过杀伤癌前细胞或者遗传性或环境性倾向于异常或无法控制的细胞增殖的细胞、通过防止这些细胞分裂或通过防止这些细胞异常或无法控制的分裂来预防或延缓癌症的显现。通过预防或延缓癌症的显现，自由基发生剂可以延长癌症显现前的时间和/或减少癌症显现的可能性。术语″自由基发生剂″指的是可以与铁或含本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或延缓癌症显现的方法，包括对受试者给予有效预防或延缓癌症显现的用量的自由基发生剂。

【技术特征摘要】
US 2002-6-6 60/386,9281.预防或延缓癌症显现的方法，包括对受试者给予有效预防或延缓癌症显现的用量的自由基发生剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述的自由基发生剂是选自下组的内过氧化物化合物倍半萜内酯类及其醇类、碳酸酯类、酯类、醚类和磺酸酯类、阿替夫林、1，2，4-三噁烷类和1，2，4，5-四噁烷类。3.权利要求2所述的方法，其中所述的内过氧化物化合物为下列通式的化合物及其药物上可接受的盐 其中R为 或 其中R1为氢、羟基、烷基或具有下列通式-O-R2， 或 其中R2为烷基或芳基，且n为1-6。4.权利要求2所述的方法，其中所述的内过氧化物化合物为倍半萜化合物，其选自青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、阿替林酸和二氢青蒿素丙基碳酸酯组成的组。5.权利要求4所述的方法，其中所述的内过氧化物化合物为青蒿素。6.权利要求4所述的方法，其中所述的内过氧化物化合物为蒿甲醚。7.权利要求2所述的方法，其中每天对受试者给予约0.1-约20mg/kg的内过氧化物化合物。8.权利要求2所述的方法，其中通过口服或局部给予所述的内过氧化物化合物。9.权利要求1所述的方法，其中所述的自由基发生剂为青蒿素，所述的受试...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC莱，NP辛格，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]