具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系技术方案

本发明专利技术涉及用于以受控方式在预选的给药时间内递送有益物质的渗透递送体系中的渗透动力系统。通过包括含至少一种渗透物质和至少一种液体载体的可流动动力系统，所得的渗透动力系统快速达到零级推动力或推动速率并提供有益物质的稳定递送。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于以受控方式在预选的给药时间内递送有益物质的渗透递送体系中的渗透动力系统；含有该渗透动力系统的渗透递送体系；以及用于制备所述渗透动力系统和渗透递送体系的方法。
技术介绍
在药物递送领域中通过以受控速率延长递送有益物质如药物来治疗疾病已成为一个目标。为此已采取了多种方法。例如，可植入的扩散体系已被用于递送通过简单扩散释放的药物。在另一种方法中，渗透递送体系已被用于提供比简单扩散更为准确控制的递送。所述渗透递送体系可植入活生物体内从而在预选给药时间内以受控方式释放有益物质。一般而言，可植入的渗透递送体系通过从外部环境吸收液体并释放相应量的有益物质而起作用。可植入的渗透递送体系典型地包含允许液体从外部环境通过但不允许颗粒通过的半透膜作为其壁的一部分。半透膜紧贴一包含能吸收水的渗透物质的隔室。当将该体系置入液体环境中时，水被渗透物质从环境中吸收到体系之中，导致渗透物质的膨胀。膨胀的渗透物质对直接位于渗透物质邻近或位于可移动隔板或活塞的离渗透物质另一侧的有益物质产生压力，并迫使有益物质通过一开口而进入外部环境。多种渗透递送体系在例如美国专利No.6,132,420；5,985,305；5,938,654；5,795,591；5,728,396；5,595,759；5,413,572；5,368,863；4,783,337；和4,609,374中已有描述，所述专利在此整体引入作为参考。大多数目前的可植入渗透递送体系包含与渗透物质或动力系统隔室处于液体连通的半透膜；分隔动力系统隔室与有益物质隔室或贮器的可移动隔板或活塞；和与贮器中的有益物质和渗透递送体系外部均连通的孔或出口。来自可植入渗透递送体系的有益物质的递送可以以多种方式完成。有益物质可以以取决于渗透动力系统的推动力模式的受控方式被递送。有益物质递送速率也可以变化。例如，有益物质从体系的流出可通过在出口上置一弹性膜或带而部分延迟(例如，美国专利No.5,209,746，其在此整体引入作为参考)。所述弹性膜或带随着体系中压力的增加而伸展，直到内部压力引起膜从孔口分离足以使有益物质流出(这种类型的递送可称为脉动式递送)。大多数目前的可植入渗透递送体系含有动力系统，所述动力系统包含含有渗透物质的干片剂。出于机械制造和片剂制造的容限，渗透片剂通常稍小于片剂置入其中的隔室。填充物可用于填充片剂与隔室壁之间的空隙(例如，美国专利No.6,132,420，其在此整体引入作为参考)。但是，这种动力系统存在潜在的缺点。例如，包括含片剂化渗透组合物的渗透动力系统的渗透递送体系可能需要不期望长的起动时间。如本文所用，术语“起动时间”指从渗透体系引入使用环境直至活性物质以不小于预期稳态速率的大约70％的速率实际从渗透体系递送的时间(参见例如美国专利No.5,985,305，其在此整体引入作为参考)。预期稳态递送速率所需的时间取决于多种因素。例如，半透膜必须是湿的，并且液体必须流动通过半透膜进入渗透动力系统隔室中。在通过半透膜后，液体还必须充分润湿渗透片家以使其膨胀。渗透片剂材料的膨胀然后向出口或孔口推动在渗透片剂与有益物质之间的可移动隔板或活塞。可移动隔板或活塞向出口或孔口的这一移动将有益物质推向并通过出口或孔口。由于片剂化渗透动力系统所制造的方式，实现可移动隔板或活塞移动从而达到起动所需的时间可能构成渗透递送体系预期寿命的显著组成部分。具体而言，在片剂化渗透动力系统的制造期间或者在将渗透动力系统片剂装载到渗透递送体系的动力系统隔室中期间，空气通常被包入片剂化组合物中，填充物与动力系统片剂之间，填充物与渗透递送体系的壁之间，或者填充物本身内，特别是使用干填充材料的情况下。空气的可压缩性导致起动延迟，因为包入的空气被压缩并引起渗透动力系统以小于与通过半透膜吸收的水的体积成比例的速率膨胀，至少直至实现起动之时。如果在片剂化渗透动力系统的制造期间或在渗透递送体系的装配期间包入了太多空气，则体系的起动时间可能对于预期应用不合需要地高。而且，包入的空气的量可能在不同体系之间各异，导致各体系的起动性能有显著变化。包括使用片剂化渗透组合物形成的渗透动力系统在内的渗透递送装置的另一个潜在的缺点是这种渗透动力系统需要至少一个可避免的制造步骤。在一种目前可得到的体系(Duros体系，ALZA Corporation，Mountain View，CA)中，渗透动力系统包含片剂化渗透组合物和填充组合物两者，后者用于减少在动力系统隔室中包入的空气或将其降到最低限度。为了制造这种动力系统，动力系统填充物(或用于填充在片剂周围的空隙的化合物)首先被装载到动力系统隔室中。装载填充物后，将一个或多个渗透片剂放置到同一隔室中，从而使得填充物在片剂周围流动。在某些情况下，过量的填充物可能流出动力系统隔室。在这种情况之下，可能不确定多少填充物留在每个动力系统中，并且渗透物质与填充物的比例可能不同。但是，如果动力系统本身之中包含的渗透材料作用于减少在隔室中包入的可压缩气体或将其降到最低限度，则将填充物装到动力系统隔室中的步骤和这种步骤可能引入的不确定性可以得到消除。因此，提供包括容易制造的、作用于减少包入的空气或将其降到最低限度、并使各体系具有更可预测的组成的渗透动力系统的渗透递送体系会成为对现有技术的一种改进。专利技术概述本专利技术涉及在置入液体使用环境后相对快地达到零级推动力的渗透动力系统。本专利技术还涉及快速达到零级推动力的渗透动力系统的制造和含有这种动力系统的渗透递送体系的制造。本专利技术还涉及在置入液体使用环境中后不久其渗透动力系统就达到零级推动力的渗透递送体系。换句话说，3个月递送体系的起动时间少于该渗透递送体系预期寿命的10％。该起动时间是通过在体系中包括一个含粘性可流动组合物的渗透动力系统而实现的。所述渗透物质组合物优选这样制备将渗透物质与液体载体混合，以产生粘性、可流动的组合物，渗透物质均匀地分散在所述组合物中。然后可将优选的渗透物质组合物一步装载到渗透递送体系中。由于所述组合物是可流动的而不是干的，包入的空气较少。此外，在装载到体系中之前可以对所述可流动组合物进行排气，以除去任何残余的包入空气。结果渗透动力系统迅速起动，较早地达到零级推动速率，而且动力系统性能在各体系之间变化少得多。本专利技术的渗透动力系统可含有具有一些渗透力的载体，但是动力系统组合物必须快速达到零级推动力。动力系统组合物所需的推动力的量或强度取决于所递送的有益物质组合物。例如，如果有益物质组合物是液体，则递送有益物质所需的动力系统推动力小于如果有益物质组合物是非常粘的组合物的情况。因此，选择渗透动力系统组合物，以提供足够的零级推动力来递送有益物质组合物持续预期的递送时间。相应地，本专利技术的一个方面提供用于递送有益物质到液体使用环境的可植入渗透体系中的可流动渗透动力系统，所述动力系统包含(a)至少一种渗透物质；和(b)具有有限的渗透力的液体载体；其中所述渗透物质和所述载体形成粘性可流动组合物，其通过该渗透体系中的半透膜从液体环境吸收液体后体积增加。本专利技术还提供了将有益物质递送到液体使用环境的渗透体系，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允许液体从液体环境通过膜；(b)含有有益物质的贮器，所述贮器位于所述壁内并具有连通外部液体环境与本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于递送有益物质制剂的渗透装置中的渗透动力系统，包含：（ａ）至少一种渗透物质；和（ｂ）具有有限的渗透力的粘性液体悬浮载体；其中所述渗透物质和所述载体形成可流动组合物，其通过该渗透装置中的半透膜从液体环境吸收液体后体积增加。

【技术特征摘要】
US 2002-6-17 60/389,5091.用于递送有益物质制剂的渗透装置中的渗透动力系统，包含(a)至少一种渗透物质；和(b)具有有限的渗透力的粘性液体悬浮载体；其中所述渗透物质和所述载体形成可流动组合物，其通过该渗透装置中的半透膜从液体环境吸收液体后体积增加。2.权利要求1的渗透动力系统，其中所述悬浮载体在半透膜中具有低的渗入活性。3.权利要求1的渗透动力系统，其中所述悬浮载体是Tween 80或大豆油。4.权利要求1的渗透动力系统，其中所述至少一种渗透物质是氯化钠。5.权利要求1的渗透动力系统，还包含增稠剂。6.权利要求5的渗透动力系统，其中所述增稠剂是聚合物。7.权利要求6的渗透动力系统，其中所述聚合物以1-2％W/W存在。8.递送有益物质制剂的渗透装置，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允许液体从液体环境通过膜；(b)贮存有益物质制剂的贮器，所述贮器位于所述壁内并具有连通外部液体环境与贮器内部的通道；和(c)在所述壁内并与半透膜相接触的粘性渗透动力系统，所述动力系统是至少一种渗透物质在液体悬浮载体中的可流动组合物，所述载体具有有限的渗透力；其中所述动力系统在通过半透膜从液体环境中吸收液体后体积增加，并且所述体积增加对包含有益物质制剂的贮器产生压力以迫使有益物质制剂通过通道向外进入液体环境...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ费雷拉，SA贝里，
申请(专利权)人：阿尔萨公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]