含有负载活性成分的离子交换树脂和假塑性胶凝增稠剂的口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及口服给药的药物制剂，该制剂含有至少一种与离子交换剂结合的活性物质。本发明专利技术制剂还含有本质为粘性的胶凝剂作为增稠剂，以提高其物理稳定性和可接受性，尤其是在动物中。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及口服给药的药物制剂，含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质。为改进物理稳定性和认可性，特别是在动物中，还含有假塑性(strukturviskoser)胶凝增稠剂。长期以来人们已经懂得为了更容易施用例如具有明显固有味道的活性物质可以将活性药学物质与离子交换树脂结合(CH 383 552)。还了解将活性药学物质与离子交换树脂结合从而达到活性物质在更长时间内的均匀释放(DE 30 28 082)。另外还知道将活性驱虫物质与离子交换树脂结合能够影响活性物质的味道(DE 30 28 082)。通过与离子交换树脂结合，还可以掩蔽喹诺酮抗生素的苦味，以便施用给动物(EP-A-295 495)。上述内容描述了与离子交换树脂结合的苦味喹诺酮羧酸衍生物的制剂，和其制备方法。所述的离子交换树脂包括弱酸性阳离子型，其基质为凝胶样或大孔。适合离子交换剂的基本单体是可聚合单体，其通过适当侧链可以被官能化的方式生成阳离子交换树脂。已知的离子交换剂是在Lewatit、Amberlite、Purolite或Dowex的商品名下。相应制剂已经公开在兽医中作为猪的饲料药物。离子交换剂的常见不适宜表面纹理经常导致液体混悬液中颗粒沉积后沉积物的严重结块。我们的专利申请WO 03/007995公开了此类离子交换剂通过研磨使至少90％的颗粒小于50μm的稳定化方法。可能由于不规则表面的修圆，形成的沉积物很容易被重新搅拌。然而，这样的研磨处理非常费时并使此类制剂的制备成本明显增加。人们还知道通过使用一定量的胶凝剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素)使沉积不再发生可以固化药物制剂。然而，此类半固体制剂在其自身重量的作用力下不再流动。此类制剂难以实现液体药物形式。此外，还知道离子交换树脂的液体、含水混悬液可以利用假塑性胶凝剂(例如聚丙烯酸、黄原胶、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、皂土)进行稳定化。例如，US 6 146 622和US 2 002 035 154描述了阳离子交换剂的含水混悬液，其用聚丙烯酸(Carbopol 974P)或黄原胶稳定化。US 5 612 026描述了一种饮用混合物，其含有阴离子交换剂和黄原胶。Balkus等(Langmuir，12，6277-6281(1996))公开了用黄原胶稳定含钆锂蒙脱石混悬液。用假塑性聚合物稳定含水离子交换混悬液对抗沉积作用的其他描述可以参见JP 05 279 245、JP 05 279 246、Sprockel等的Drug Dev.Ind.Pharm.15，1275-1287(1989)、EP 139 881、JP 01 071 823、JP 01 071 822和JP 63 230 636。在此类静止混悬液的状态具有高粘度，由此防止悬浮的离子交换剂颗粒沉积。在作用力的影响下，体系液化且因此可容易地泵压或喷雾。现在令人惊奇地发现，具有活性物质负载的已经用假塑性聚合物增稠的离子交换剂的混悬液具有特别良好的口感并且在口服给药后非常好的接受和耐受。此外，此类混悬液对于固体组分的沉积呈稳定且具有口服给药组合物所希望的流动性质。在吸收到胃内后活性药学物质快速与离子交换剂分离。由此与未结合的活性物质相比其药代动力学性能改变很小。所以本专利技术提供·一种含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质的药物制剂，其特征在于负荷的离子交换剂分散在含有至少一种假塑性胶凝剂的载体介质中。·含有负荷活性物质的离子交换剂和至少一种假塑性胶凝剂的药物制剂的应用，特别是在兽医学中。可以使用的假塑性胶凝剂的实例包括微晶纤维素、纤维素醚(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、黄原胶、黄芪胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、淀粉和淀粉衍生物，如羧甲基淀粉钠、明胶、高分散性二氧化硅(例如Aerosil)、聚丙烯酸、硬脂酸铝或皂土。还可以将所述的胶凝剂相互结合。发现在非含水载体液体的增稠中优选使用高分散二氧化硅。对于含水载体液体的增稠，优选使用微晶纤维素、纤维素醚、黄原胶、聚丙烯酸和皂土或上述胶凝剂的混合物。本文中特别优选使用微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、聚丙烯酸和皂土。所述的离子交换树脂可以具有例如凝胶样或大孔基质。适合离子交换剂的基本单体包括可聚合单体，其通过适当官能化的方式可以转化为离子交换树脂。适当单体的实例(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙稀腈和苯乙烯衍生物。其他用于制备基本聚合物的共聚单体包括聚乙烯化合物，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或亚甲基二丙烯酰胺。得到离子交换剂的缩合树脂也适宜，例如具有适当官能团的酚-甲醛树脂。可使用的离子交换剂是已知的。各种离子交换剂种类及其制备的进一步详情可以参见，例如，Ullmann的Encyclopedia of IndustrialChemistry(Release2001，第6版)。优选的大孔树脂可以具有不同的孔体积。适当离子交换树脂的交联度应当优选至多为20％并特别优选至多为12％。合成树脂常常具有1-300μm，优选10-200μm的粒度。常规市售离子交换树脂的实例为Lewatit、Amberlite、Purolite和Dowex。为了结合碱性或阳离子活性物质，可以使用酸性离子交换剂。作为强酸性离子交的剂优选基于聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸的那些。可提及的实例包括·Amberlite IRP 69Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度10-25％＞75μm，最大1％＞150μm，K交换容量110-135mg/g相当于2.75-3.38eq/kg·Purolite C 100 H MRH形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度最大1％＞150μm，交换容量至少3.2eq/kg·Purolite C 100 MRNa形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相当于Amberllie IRP 69·Lewatit Catalyst K1481H形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度最少97％＜30μm，交换容量5.0eq/kg·Lewasorb SW 12Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相当于Lewatit K1481。作为弱酸性阳离子交换剂，尤其可以使用基于甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的那些。实例包括·Amberlite IRP 64H形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常规粒度15-30％＞75μm，最大1％＞150μm，交换容量最小10eq/kg·Purolite C 115 K MR钾形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常规粒度最大1％＞150μm·Purolite C 115 H MRH形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，类似Purolite C 115 K MR的。·Lewatit CNP 105H形式的大孔甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，交换容量最小1.4eq/l。为了结合酸性和阴离子活性物质，可以使用阴离子交换剂。作为阴离子交换剂，优选使用具有胺-和/或铵-侧基的聚苯乙烯树脂。举例如下·Purolite A 430 MR聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化铵，交换容量3.7-4.8eq/kg·Lewatit MR 500聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化铵，交换容量1.1eq/l·Lew本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质的药物制剂，其特征在于该负荷的离子交换剂分散在含有一种或多种假塑性胶凝剂的载体介质中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2002-5-31 10224086.81.含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质的药物制剂，其特征在于该负荷的离子交换剂分散在含有一种或多种假塑性胶凝剂的载体介质中。2.权利要求1的药物制剂，其特征在于其包括聚丙烯酸、黄原胶、微晶纤维素、纤维素醚、皂土、高分散性二氧化硅或上述胶凝剂的混合物作为假塑性胶凝剂。3.权利要求1的药物制剂，其特征在于该离子交换剂是酸性离子交换剂。4.权利要求1的药物制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：D默廷，M埃丁罗，G多布，
申请(专利权)人：拜耳动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]