稳定的注射液组合物和方法技术

一种用于将稳定的生物活性化合物传递给个体的组合物，其包含第一种组分和第二种组分，其中所说的第一种组分包含一种含有生物活性物质的糖玻璃或磷酸盐玻璃的微粒。该糖玻璃或磷酸盐玻璃可包含或不包含一种玻璃成形促进剂化合物，并且其中所说的第二种组分由至少一种生物相容的液体全氟化碳所组成，所说的第一种组分不溶于该液体全氟化碳并分散于其中。其中所说的液体全氟化碳可包含或不包含表面活性剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为中国专利申请No.00819965.5(PCT/US00/28244)的分案申请。本专利技术的
技术介绍
准备注射的疫苗或药物溶液本来就不稳定，需要冷藏。传统的制药工业是通过将药物进行冷冻干燥来克服这种不稳定的问题的。这样做很浪费、不方便并且固有地具有一定的危险性，这是因为干燥药物的错误重构可能导致剂量发生错误或可能导致溶液发生污染。在过去的一个世纪，已经进行了许多努力来研制浓的、稳定的、备注射的液体制剂，但可惜的是没有成功。仅仅天生坚固的小分子药物可以存在于水性溶液中并具有有用的储存期。在疫苗工业中这种问题尤其尖锐。到2005年时，预计全世界所使用的疫苗剂量会达到36亿。世界卫生组织(WHO)已经声明不可能使用在所有的时候都需要冷藏的标准疫苗制剂(“免疫法的变革”(Revolutionizing Immunizations)，Jodar L.，Aguado T.，Lloyd J.和LambertP-H.Genetic Engineering News 1998年2月15日)。目前使用的是冷藏器的“低温运输系统(cold chain)”，其可以从疫苗工厂中将其运送到发展中世界的城镇中。对于疫苗企业和非政府性的健康组织而言，利用低温运输系统进行免疫活动的花费是巨大的。WHO预计该低温运输系统的维护费用每年在2亿美元以上。此外，免疫活动仅仅能抵达这些居住在该低温运输系统的最后一个环节附近的人。疫苗运动需要进行过医学训练的人以确保能正确的对给药剂量进行注射并且没有出现降解的迹象。一些疫苗如麻疹、黄热病和BCG疫苗需要进行重构，在本领域中这也是需要十分注意的问题。必须精确地进行操作以确保剂量的正确性并且在操作的过程中还可能引入潜在的污染源，这常常会导致临床上的灾祸。此外，因为由于某些组分的化学不相容性而使之不能获得特定的混合物或“多价”疫苗，所以在一个时期内常常需要给予一次以上的疫苗，这可能会需要进行多次注射。WHO已经通过积极鼓励进行研究以获得不需要冷藏并且不需要重构的下一代稳定疫苗而强调了这些问题(“预填充的单剂量注射装置一种新疫苗的安全性标准，或一场免疫物质传递的变革？”(Pre-Filled Monodose Injection DevicesA safety standard for new vaccines，ora revolution in the delivery of immunizations？)，Lloyd J.和Aguado M.T.，WHO出版，1998年5月。“总方针问题可注射的固体疫苗在未来免疫法中的角色？”(General Policy issuesinjectable solidvaccinesa role in future immunization？)，Aguado M.T.，Jódar L.，Lloyd J.，Lambert P.H.，WHO出版物No.A59781)。这一问题的一种理想解决方案是提供一种完全稳定的备注射的制剂。该类稳定的疫苗可以被包装在注射装置本身中成为独立的给药剂量，或者，对于大量的免疫活动而言，可以以较大容量的形式被运送，然后通过一种没有针头的喷射注射器来进行给药。已经有关于通过气体喷射注射而进行干固体的经皮传递的描述(Sarphie DF，Burkoth TL，在经皮颗粒传递中使用密质颗粒组合物的方法。PCT公开号WO9748485(1996))，干DNA疫苗的经皮接种显然十分有效(“PowderJect的B型肝炎DNA疫苗第一次成功的引起了人的保护免疫反应”(PowderJect’s Hepatitis B DNA Vaccine First To Successfully ElicitProtective Immune Response In Humans)，http//www.powderject.com/pressreleases.htm(1998))。能用于驱动这些粉末注射器的氦气超音速冲击波具有有限的力量，所以不能将细颗粒的剂量进行肌内传递。这是因为低质量的颗粒不能获得深入渗透所需的足够动量。虽然包覆于胶态金颗粒上的DNA疫苗的经皮传递足以获得良好的免疫原性，但是用不溶性的铝或钙盐进行辅助的普通疫苗会诱导不可接受的皮肤刺激。它们必须被肌内给药。所需的是一种能在从真皮内到深入肌肉内的传递深度范围内进行传递的柔性系统，其所能传递的深度类似于用现有的针和注射器技术所能达到的深度。对于大量的免疫活动而言，这已经通过研制一种能促使窄的液体流(直径～0.15mm)进入到“液体指甲”中的液体喷射注射器而得到了解决，其使用约3,000psi的压力。这种装置可以通过在表皮上穿出微小的孔而无痛的将其剂量通过皮肤传递到深入的皮下或肌肉组织中。给该液体流提供高动量以确保其能深度渗入。迄今为止，注射的药物和疫苗一直都是以水为基础的，但是因为上面所讨论的不稳定的问题，可用于这种技术的稳定的水性产品的范围十分有限。现在已经认识到许多生物活性分子通过在糖玻璃上进行干燥而可被稳定化(Roser B.“蛋白质等的保护”UK专利号为2,187,191。Roser B和Colaco C.“生物学大分子物质和其它有机化合物的稳定化”PCT公开号WO 91/18091。Roser B.和Sen S.“新的稳定化的玻璃”PCT专利申请号为9805699.7，1998年)。这些干燥的稳定的活性物质不受不利的环境如高温和离子辐射的影响。糖对分子的显著稳定化机理是玻璃转化。在将包含活性分子的糖溶液进行干燥时，当达到糖的溶解度限度时其可以结晶出来，或可以变成过饱和的糖浆。糖抵抗结晶的能力是一种良好稳定剂的重要性质。海藻糖在这方面具有良好的性质(Green JL.&Angel CA.“糖水中的相态关系和玻璃化以及海藻糖的异常”.J.Phys.Chem.93 2880-2882(1989))但并不是唯一的。进一步地逐步干燥使得该糖不断地固化，在低的残余水含量下变成一种玻璃。该活性成分不知不觉地从水中的液体溶液变成在干的糖玻璃中的固体溶液。在玻璃中的化学扩散是可以忽略不计的，因此实际上停止了化学反应。因为变性作用是一种化学变化，其在玻璃中不能发生，所以可以将分子稳定化。倘若能满足一种其它的条件，以这种形式存在的分子仍然没有改变。这是一种良好稳定剂的第二个重要性质，即是化学惰性的和没有活性的。许多玻璃不能用就是因为它们在储存期间与产物发生反应。还原糖会发生明显的问题，其可形成良好的物理玻璃但是然后在典型的美拉德反应中它们的醛基团会攻击产品的氨基基团。这是许多冷冻干燥的药物需要冷藏的主要原因。没有活性的糖可以给出稳定的产品，根本不需要进行冷藏。被固定在糖玻璃中的生物分子在非水性的工业溶剂中也是稳定的，在这种非水的工业溶剂中这些分子本身和糖都是不溶的(Cleland JL.和Jones AJS.“用有机溶剂处理的多肽的赋形剂稳定化”专利号为5,589,167的美国专利(1994))。因为糖玻璃在非溶剂的液体中可作为非渗透性的屏障，所以在玻璃的固体溶液中的生物分子可以被保护起来不与溶剂和环境进行化学反应。如果该液体本身是稳定的，则在混悬的玻璃颗粒中的敏感产物就组成了一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有包含玻璃的颗粒载有的活性成分，这些颗粒悬浮于液体中，其特征在于所述颗粒和所述液体的密度极为接近，所述颗粒保持在所述悬浮液中。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯约瑟夫罗泽，阿尔卡迪奥加西亚德卡斯特罗，詹姆斯梅基，
申请(专利权)人：剑桥生物稳定性有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]