一种吡托布鲁替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡托布鲁替尼的制备方法。本发明专利技术所述的制备方法共3步反应，在路线上采用氢氧化钠和双氧水，降低了反应中操作的危险性；此外，将式4所示化合物的硝基与式5所示化合物的羧酸一步反应生成产物，相对于文献一般先将硝基转化为胺基再与羧酸反应，在产率保持不变的同时，本发明专利技术减少了反应步骤。本发明专利技术的制备方法具有操作简单、产率高、纯化简便等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药，具体地，涉及一种吡托布鲁替尼的制备方法。

技术介绍

1、吡托布鲁替尼(pirtobrutinib，别称：吡妥布替尼，研发代码：loxo-305，商品名：jaypirca)是一种小分子btk抑制剂。2023年1月27日，礼来宣布美国fda加速批准其新一代btk抑制剂吡托布鲁替尼上市，用于接受过至少二线系统治疗(包括btk抑制剂)的复发或难治性套细胞淋巴瘤(mcl)成人患者。吡托布鲁替尼也是美国fda批准的首个也是迄今唯一一款非共价(可逆)btk抑制剂。此前上市的btk小分子抑制剂均为共价btk抑制剂，主要是通过与btk活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，但共价结合易产生耐药突变。吡托布鲁替尼可以在先前使用过共价btk抑制剂(伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼)治疗的mcl患者中重建btk抑制。

2、吡托布鲁替尼的化学结构如式i所示：

3、

4、然而，目前针对吡托布鲁替尼的制备方法仍有待改进。

技术实现思路

1、本专利技术旨在至少在一定程度上解决相本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种吡托布鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：N2保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物、Pd(dppf)Cl2和无机盐A液加入到含DMF的烧瓶中，将反应混合物加热到84℃～92℃反应10.5小时～12小时，反应毕，将反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤后水洗，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后加入饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用体积比为(4～8)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中...

【技术特征摘要】

1.一种吡托布鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：n2保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物、pd(dppf)cl2和无机盐a液加入到含dmf的烧瓶中，将反应混合物加热到84℃～92℃反应10.5小时～12小时，反应毕，将反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤后水洗，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后加入饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用体积比为(4～8)：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，经硅胶柱层析纯化，得到式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、pd(dppf)cl2、无机盐a的摩尔比为1:(1.1～1.2):(0.1～0.2):15，优选式1所示化合物、式2所示化合物、pd(dppf)cl2、无机盐a的摩尔比为1:1.15:0.15:15。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，优选将反应混合物加热到88℃～90℃反应11小时；

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式3所示化合物溶解于etoh和dmso，加入5m的naoh水溶液和质量分数为30％的h2o2溶液，反应液在70℃反应1小时，降温至室温后减压浓缩除去有机相溶液，浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，再加入稀盐酸洗涤，将水相合并后加入无机碱b水溶液适量，调节ph为12，再向水相中加入乙酸乙酯萃取，即得式2所示化合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与naoh、h2o2的摩尔比为1:(5.0～10.0):(8.0～12.0)，优选式3所示化合物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳少群，陈程，陈龙，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：