本发明专利技术涉及PCSK9抑制剂及其使用方法。本发明专利技术涉及新颖的杂芳基化合物及其药物制剂。本发明专利技术进一步涉及使用本文披露的新颖的杂环化合物治疗或预防心血管疾病的方法，以及治疗脓毒症或脓毒性休克的方法。
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、pcsk9，也称为“蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9”，是分泌蛋白原转化酶家族的成员，在胆固醇代谢中起重要作用。pcsk9通过增强ldl受体的降解而不依赖于其催化活性而增加循环ldl胆固醇的水平。分泌的pcsk9与细胞表面的ldl受体(ldlr)的表皮生长因子结构域a(egfa)结合，并且pcsk9/ldl受体复合物内化成内体/溶酶体隔室。在晚期内体/溶酶体的酸性ph下pcsk9与ldl受体的结合亲和力的增强降低了ldl受体再循环，而针对溶酶体降解靶向ldl受体。遗传联系研究证明，pcsk9中的功能丧失突变与低血浆ldl-c水平和心血管不良事件发生率的降低相关。
2、涉及pcsk9对ldl受体作用的另一种生物途径是脓毒性休克的发作。脓毒性休克是严重的微生物感染(脓毒症)的通常致命的并发症，触发了不受控制的全身炎症反应和随后的器官衰竭。脓毒症起源于含有致病性脂质部分如脂多糖(lps；革兰氏阴性细菌)的微生物细胞壁。lps是哺乳动物先天免疫受体[toll样受体(tlr)]的有效配体，因此在脓毒症炎症反应(脓毒性休克或脓毒症本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自H、羟基、硫代烷基、烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、环烷基、-C(O)OR6和-C(O)NR6R7。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是烷氧基。
4.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是H。
5.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NR5。
6.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是杂芳基或杂环基。
>7.如权利要求1-...
【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自h、羟基、硫代烷基、烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、环烷基、-c(o)or6和-c(o)nr6r7。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是烷氧基。
4.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b是h。
5.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是nr5。
6.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是杂芳基或杂环基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0，并且r1和r1'与它们所附接的原子一起形成4元至8元单环或双环环烷基或环烯基环，其未被取代或被例如一个或多个羟基取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该环烷基环是环戊基环。
9.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自h、卤基、烷基、烷氧基、酰胺烷基、氨基烷基、烷基氨基、氰基和羟基。
10.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2'是h。
11.如任一前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是单环杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y选自氮苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噻唑基。
13.如权利要求11-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该单环杂芳基是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰胺基、羧基、氰基、卤基、芳基、杂芳基、杂环基、硝基、磺酰胺基和硫代烷基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该单环杂芳基被选自以下的6元芳基、杂芳基或杂环基取代：苯基、吡啶基、2-羟基吡啶基、哌啶酮基、2-羟基-1-甲基吡啶基、三唑基、咪唑烷酮基、嘧啶酮基、2-羟基异喹啉基、3-羟基哒嗪基、吡咯烷酮基、吡唑基和吗啉酮基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该单环杂芳基被杂芳基或杂环基取代，该杂芳基或杂环基被选自以下的一...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·塞拉诺吴，M·钱伯斯，E·哥德史密斯，J·蒂尔尼，K·詹杜，D·克拉克，P·欣奇利夫，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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