【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种杀结核菌素纳米粒及其制备方法和在制备抗三阴性乳腺癌药物的应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、杀结核菌素(简称为tub)是从杀结核链霉菌(streptomyces tubericidus)发酵液中分离得到的核苷抗生素，是一个吡咯嘧啶核苷天然产物，杀结核菌素具有多种生物学特性，包括抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫和抗菌能力。
2、乳腺癌已成为全世界妇女最常见的恶性肿瘤，也是死亡率最高的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,tnbc)约占乳腺癌整体的15％-20％，三阴性乳腺癌是指雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和人表皮生长因子受体2(her-2)表达均为阴性的乳腺癌，具有低分化、高侵袭性、高转移率、预后差、高复发转移风险等特点，目前仍缺乏有效分子治疗靶点，晚期患者中位生存时间仅为1年，是预后最差的一类乳腺癌亚型。三阴性乳腺癌作为一组异质性疾病的临床特点是对激素和靶向治疗都不敏感，因此目前该疾病的主要治疗手段仍是化疗。常见化疗方案中的药物以蒽环类药物、紫杉烷、铂类药物等，前期治疗方式的进步大部分也是通过优化化疗药物选择、次序及剂量来实现的。然而仍存在选择性不足、毒性反应等问题。同时，由于缺乏分子靶点以及肿瘤组织异质性，靶向药物的疗效和耐受性需要在临床环境中进行广泛评估。尽管三阴性乳腺癌对化疗具有一定的敏感性，但经过常规化疗治疗后的预后仍较差。
3、三阴性乳腺癌(tnbc)肿瘤突变负荷高、pd-l1表达水平高、免疫细胞
4、三阴性乳腺癌(tnbc)治疗药物在临床前和临床试验中常表现出一些瓶颈问题，例如半衰期短、酶降解、免疫检查点阻断衍生的免疫相关不良事件等。因此，迫切需要一种精准递送策略以增强抗癌药物在靶标部位的积累与释放，在发挥抗肿瘤作用的同时，减小对正常组织的损伤，并且能有效抑制肿瘤的复发和转移。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的是提供一种杀结核菌素纳米粒及其制备方法和在制备抗三阴性乳腺癌药物的应用。
2、本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：
3、一种杀结核菌素纳米粒，该纳米粒为带有大量介孔的球状颗粒，颗粒大小分布均匀，粒径寸分布范围为180-200nm，介孔孔径为8-10nm，该纳米粒包括生物活性玻璃纳米颗粒载体和生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的杀结核菌素和靶向分子。
4、优选地，杀结核菌素负载量为30-50wt％。
5、所述杀结核菌素纳米粒的制备方法包括以下步骤：
6、1)将生物活性玻璃纳米颗粒分散在杀结核菌素浓度为0.01-100mg/ml的二甲基亚砜溶液中，生物活性玻璃纳米颗粒的浓度为0.01-100mg/ml，搅拌20-24h后离心收集，得到负载杀结核菌素的生物活性玻璃纳米颗粒；
7、2)取负载杀结核菌素的生物活性玻璃纳米颗粒均匀分散在20-30mm的tris-hcl溶液中，加入靶向分子，避光搅拌过夜20-24h后离心收集沉淀，用乙醇和去离子水洗涤3遍，冷冻干燥得到产物。
8、优选地，该纳米粒还包括生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的光热剂和荧光分子。
9、优选地，光热剂选自盐酸多巴胺(简称pda)，靶向分子选自叶酸(简称fa)，荧光分子选自异硫氰酸荧光素(简称fitc)。
10、当纳米粒还包括生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的光热剂和荧光分子时，所述杀结核菌素纳米粒的制备方法包括以下步骤：
11、1)将生物活性玻璃纳米颗粒分散在杀结核菌素浓度为0.01-100mg/ml二甲基亚砜溶液中，生物活性玻璃纳米颗粒的浓度为0.01-100mg/ml，搅拌20-24h后离心收集，得到负载杀结核菌素的生物活性玻璃纳米颗粒；
12、2)取负载杀结核菌素的生物活性玻璃纳米颗粒均匀分散在20-30mm的tris-hcl溶液中，加入靶向分子，避光搅拌过夜20-24h后，加入荧光分子，搅拌24小时后加入光热剂，搅拌2h后离心收集沉淀，用乙醇和去离子水洗涤3遍，冷冻干燥得到产物。
13、所述生物活性玻璃纳米颗粒载体(bgns)通过溶胶-凝胶法制备，制备方法参考文献kang m s,lee n h,singh r k,et al.nanocements produced from mesoporousbioactive glass nanoparticles[j].biomaterials,2018,162:183-199或文献singh rk,kang m s,kim j h,et al.gene delivery nanocarriers of bioactive glass withunique potential to load bmp2 plasmid dna and to internalize into mesenchymalstem cells for osteogenesis and bone regeneration[j].nanoscale,2016,8(15):8300-8311合成，得到的生物活性玻璃纳米颗粒载体(bgns)表面还存在高度粗糙的介孔形貌。
14、本专利技术得到的杀结核菌素纳米粒在干燥情况下为尺寸均匀的纳米球颗粒，平均粒径分布在180-200nm范围内，负载上杀结核菌素、光热剂，靶向分子和荧光分子后的杀结核菌素纳米粒表面也存在高度粗糙的介孔，孔径为8-10nm，跟负载前的生物活性玻璃纳米颗粒载体(bgns)表面形貌并未发生明显的变化，颗粒大小也基本一致，表面仍然存在较多介孔，可以作为药物输送的载体进行后续应用，为联用药物的载药提供基础，有助于后续光热-化疗协同治疗，为探索tnbc临床治疗方案提供更多的可能性。
15、而且本专利技术得到的杀结核菌素纳米粒具有具有主动靶向ph响应释药特性，体外药物释放实验显示，在酸性环境下，杀结核菌素(tubercidin)持续从杀结核菌素纳米粒释放出来，24h后累计释放量达57.4±3.17％，远高于中性环境下的30.2±2.25％，具有明显的ph响应性。推测原因是在酸性环境下，杀结核菌素(tubercidin)与生物活性玻璃纳米颗粒载体(bgns)之间的相互间作用力被破坏，导致tubercidin从bgns中的孔隙间释放出来，证明了bgns载药系统具有ph响应特性。
16、而肿瘤细胞由于代谢旺盛，即使在有氧环境中也本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种杀结核菌素纳米粒，其特征在于，该纳米粒为带有大量介孔的球状颗粒，颗粒大小分布均匀，粒径寸分布范围为180-200nm，介孔孔径为8-10nm，该纳米粒包括生物活性玻璃纳米颗粒载体和生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的杀结核菌素和靶向分子。
2.根据权利要求1所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，杀结核菌素负载量为30-50wt％。
3.根据权利要求1所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，该纳米粒还包括生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的光热剂和荧光分子。
4.根据权利要求3所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，光热剂选自盐酸多巴胺，靶向分子选自叶酸，荧光分子选自异硫氰酸荧光素。
5.一种权利要求1所述杀结核菌素纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.一种权利要求3所述杀结核菌素纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.权利要求1-4中任意一项权利要求所述杀结核菌素纳米粒在制备抗三阴性乳腺癌药物的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物含有治疗有效量的杀结核菌素纳米粒和
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述剂型包括口服给药剂型和静脉给药剂型。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述口服给药剂型为粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
...【技术特征摘要】
1.一种杀结核菌素纳米粒，其特征在于，该纳米粒为带有大量介孔的球状颗粒，颗粒大小分布均匀，粒径寸分布范围为180-200nm，介孔孔径为8-10nm，该纳米粒包括生物活性玻璃纳米颗粒载体和生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的杀结核菌素和靶向分子。
2.根据权利要求1所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，杀结核菌素负载量为30-50wt％。
3.根据权利要求1所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，该纳米粒还包括生物活性玻璃纳米颗粒载体上负载的光热剂和荧光分子。
4.根据权利要求3所述的杀结核菌素纳米粒，其特征在于，光热剂选自盐酸多巴胺，靶向分子选自叶酸，荧光分子选自异硫氰酸荧光素。
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